Quitar primero la diana de las células hematopoyéticas: un ensayo de trasplante con CRISPR abre una nueva vía para tratar los cánceres de la sangre, pero también deja señales de alerta sobre su seguridad

Uno de los retos del tratamiento de la leucemia mieloide aguda es que las células cancerosas y las células normales de la médula ósea comparten algunos marcadores de superficie: cuando los fármacos atacan el tumor, también pueden dañar gravemente el sistema hematopoyético sano. Un ensayo clínico multicéntrico en fase inicial intentó cambiar esta situación: primero utilizó CRISPR para eliminar CD33 de las células madre hematopoyéticas donadas y, después del trasplante, administró un fármaco dirigido contra CD33, de modo que, en teoría, el tratamiento pudiera concentrarse más en atacar las células cancerosas residuales.

El ensayo de fase I/II, denominado VBP101 y registrado con el número NCT04849910, incluyó a 30 adultos con leucemia mieloide aguda de alto riesgo o síndrome mielodisplásico en 15 centros de Estados Unidos y Canadá. Los pacientes recibieron células CD34 positivas de donantes compatibles por HLA, editadas genéticamente para eliminar CD33. Este producto celular, denominado trem-cel, no tiene como objetivo modificar directamente las células cancerosas del paciente, sino establecer un nuevo sistema hematopoyético capaz de tolerar mejor el posterior tratamiento dirigido contra CD33.

El resultado más claro procedió del propio trasplante: los 30 participantes lograron el injerto de neutrófilos antes del día 28, con una mediana de 10 días, y alcanzaron el criterio principal de seguridad establecido por el estudio. Esto demuestra que las células donadas tratadas con CRISPR aún pueden implantarse, proliferar y reconstruir la producción de células sanguíneas en el organismo humano, el primer requisito para determinar si esta estrategia puede funcionar.

Tras completarse el injerto, un total de 19 personas recibieron como tratamiento de mantenimiento el conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD33 gemtuzumab ozogamicin (nombre comercial Mylotarg). El informe del estudio indicó que estos pacientes no presentaron citopenias persistentes de alto grado, lo que respalda de forma preliminar que la eliminación de CD33 podría proteger las nuevas células hematopoyéticas. Sin embargo, el ensayo fue pequeño, no contó con un grupo de control aleatorizado y solo una parte de los participantes pasó a la fase de tratamiento de mantenimiento, por lo que aún no basta para demostrar que esta combinación pueda prolongar la supervivencia o reducir las recaídas.

Las señales de seguridad tampoco pueden quedar ocultas por el éxito del injerto. Durante el estudio murieron 7 personas: 4 debido a la progresión de la enfermedad y otras 3 por causas relacionadas con el trasplante, concretamente insuficiencia renal, sepsis y síndrome de obstrucción sinusoidal hepática. Posteriormente, el ensayo se detuvo antes de lo previsto. Estos acontecimientos no necesariamente fueron causados directamente por la edición genética, pero impidieron que el estudio respondiera por completo a las preguntas previstas sobre la dosis y el beneficio clínico, y también ponen de relieve los importantes riesgos que ya afrontan los pacientes con cánceres de la sangre de alto riesgo cuando reciben un trasplante alogénico.

Por ahora, este estudio aporta principalmente una prueba de viabilidad en seres humanos: en vez de modificar únicamente las armas que atacan el cáncer, también es posible modificar primero el tejido sano para que evite la misma diana. trem-cel es fabricado por Vor Biopharma, que también financió el ensayo, y algunos de los autores del artículo son empleados de la empresa. Para determinar si la tecnología puede cambiar el estándar terapéutico, todavía serán necesarios estudios más amplios, con grupos de comparación y un seguimiento más prolongado, que esclarezcan las recaídas, la supervivencia, los efectos secundarios tardíos y la estabilidad a largo plazo de las células editadas genéticamente.