Terapia celular y génica · us
Sin atacar directamente al tumor, CRG-150 reprograma las células que frenan la inmunidad y entra en ensayos en humanos
La autorización de la FDA para el primer ensayo en humanos permite que una terapia basada en la edición genética de las células T reguladoras autólogas de los pacientes se pruebe en tres tipos de cáncer metastásico; la verdadera prueba será si puede revertir la inmunosupresión tumoral sin alterar el equilibrio inmunitario sistémico.
Los tumores sólidos han sido durante mucho tiempo un ámbito difícil de abordar con terapias celulares. CRG-150, de CoRegen, ha recibido ahora la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para su solicitud de nuevo fármaco en investigación, lo que permite iniciar un ensayo de fase I/IIa, el primero en humanos. Esta terapia no se centra en reconocer un antígeno tumoral específico, sino que intenta modificar el «freno» inmunitario aprovechado por el cáncer para reactivar la respuesta inmunitaria existente del paciente.
Está previsto incluir en el ensayo a pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico, cáncer de mama con receptores hormonales positivos/HER2 negativo y cáncer de próstata metastásico. El estudio comenzará con un escalamiento de dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la dinámica de las células en el organismo, así como para seleccionar la dosis recomendada para la fase II; posteriormente, las cohortes de expansión evaluarán con mayor detalle la actividad antitumoral preliminar. CoRegen indicó que prevé comenzar el reclutamiento en 2026, pero aún no ha anunciado la fecha exacta, el número de participantes ni la lista de centros del ensayo.
CRG-150 se dirige a las células T reguladoras (Treg). Estas células normalmente se encargan de inhibir las respuestas inmunitarias excesivas y mantener la autotolerancia, pero también pueden acumularse en el microambiente tumoral y suprimir las células T citotóxicas y las células asesinas naturales. Según la información recopilada por PackGene, el procedimiento consiste en aislar las Treg de la sangre del paciente, utilizar CRISPR para inactivar el coactivador 3 del receptor de esteroides (SRC-3) fuera del organismo, expandir las células y reinfundirlas posteriormente, por lo que se trata de una terapia celular autóloga.
SRC-3 es un corregulador transcripcional que participa en múltiples vías de regulación génica. CoRegen sostiene que intervenir sobre SRC-3 en las Treg puede debilitar el entorno inmunosupresor establecido por el tumor y afectar a múltiples señales relacionadas con puntos de control inmunitario, entre ellas PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3 y CCR4. Este enfoque difiere del de las células CAR-T, que rastrean directamente un antígeno específico: CRG-150 pretende reconfigurar el ecosistema inmunitario que rodea al tumor, en lugar de crear únicamente una fuerza de ataque capaz de reconocer las células cancerosas.
Los estudios en animales divulgados por la empresa muestran que las Treg modificadas pueden eliminar tumores en diversos modelos murinos de tumores sólidos, presentar memoria inmunitaria contra la recurrencia y no mostrar indicios de autoinmunidad sistémica. Sin embargo, estos resultados aún no demuestran eficacia en seres humanos. Las propias Treg son células importantes para prevenir la desregulación inmunitaria, por lo que los ensayos en humanos deberán aclarar especialmente cuánto tiempo persisten las células tras la edición de SRC-3, cómo se distribuyen y si provocan inflamación o riesgo de autoinmunidad.
Otra diferencia que podría influir en la carga del tratamiento es que, en principio, los pacientes no tendrían que someterse previamente a quimioterapia de depleción linfocitaria, como ocurre con muchos tratamientos CAR-T; por ahora, esta disposición aparece principalmente en informes externos y aún debe confirmarse en el protocolo formal del ensayo. Lonza apoyará la fabricación clínica. En el caso de un producto celular autólogo y editado genéticamente, factores que van desde el aislamiento celular y la eficiencia de la edición hasta la consistencia entre lotes pueden determinar si la terapia logra avanzar desde los primeros ensayos hacia una validación a mayor escala.
La decisión de la FDA significa que CRG-150 puede comenzar la investigación clínica; no equivale a confirmar que sea seguro o eficaz ni a autorizar su comercialización. La primera pregunta que deberá responder este ensayo tampoco es si puede transformar el tratamiento de los tumores sólidos, sino si esta estrategia para revertir la inmunosupresión puede alcanzar en seres humanos un margen de seguridad aceptable y producir señales antitumorales preliminares suficientes para respaldar investigaciones posteriores.