من دون استهداف الورم وقتله مباشرةً، يدخل CRG-150 التجارب البشرية بإعادة برمجة خلايا كبح المناعة

لطالما كانت الأورام الصلبة مجالًا يصعب على العلاجات الخلوية اختراقه. وقد حصل CRG-150 من CoRegen الآن على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على طلب الدواء التجريبي، ما يتيح بدء تجربة المرحلة الأولى／المرحلة الثانية a، وهي الأولى على البشر. ولا يرتكز هذا العلاج على التعرّف إلى مستضد ورمي محدد، بل يحاول تعديل «مكابح» المناعة التي يستغلها السرطان، بما يسمح بإعادة تنشيط الاستجابة المناعية الموجودة أصلًا لدى المريض.

من المتوقع أن تشمل التجربة مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي، وسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات／السلبي لـHER2، وسرطان البروستاتا النقيلي. وستقيّم الدراسة أولًا، من خلال تصعيد الجرعة، السلامة وقابلية التحمل وديناميكيات الخلايا داخل الجسم، كما ستختار الجرعة الموصى بها للمرحلة الثانية؛ وبعد ذلك فقط ستراقب مجموعات التوسّع النشاط الأولي المضاد للأورام بصورة أعمق. وقالت CoRegen إنها تخطط لبدء تسجيل المشاركين في 2026، لكنها لم تعلن بعد التوقيت الدقيق أو عدد المشاركين أو قائمة مراكز التجربة.

يستهدف CRG-150 الخلايا التائية التنظيمية (Treg). وتتولى هذه الخلايا عادةً كبح الاستجابات المناعية المفرطة والحفاظ على التحمل الذاتي، لكنها قد تتراكم أيضًا في البيئة الدقيقة للورم، فتثبط الخلايا التائية القاتلة والخلايا القاتلة الطبيعية. ووفقًا لملخص أعدته PackGene، تُعزل خلايا Treg من دم المريض، ثم يُعطَّل عامل التنشيط المشارك لمستقبلات الستيرويد 3 (SRC-3) فيها خارج الجسم باستخدام CRISPR، وتُكثَّر قبل إعادتها إلى الجسم، ما يجعل العلاج من فئة العلاجات الخلوية الذاتية.

SRC-3 هو عامل مساعد لتنظيم النسخ يشارك في مسارات متعددة لتنظيم الجينات. وتقول CoRegen إن التدخل في SRC-3 داخل خلايا Treg قد يضعف البيئة المثبطة للمناعة التي ينشئها الورم، ويؤثر في إشارات متعددة مرتبطة بنقاط التفتيش المناعية، من بينها PD-1 وPD-L1 وCTLA-4 وLAG-3 وCCR4. ويختلف ذلك عن نهج خلايا CAR-T التي تتعقب مستضدًا محددًا مباشرةً: إذ يسعى CRG-150 إلى إعادة تشكيل المنظومة المناعية المحيطة بالورم، بدلًا من إنشاء قوة هجومية مكرسة للتعرف إلى الخلايا السرطانية وحدها.

تُظهر الدراسات الحيوانية التي أعلنتها الشركة أن خلايا Treg المعدلة استطاعت القضاء على الأورام في نماذج متعددة من الأورام الصلبة لدى الفئران، وأظهرت ذاكرة مناعية تقاوم الانتكاس، من دون رصد مؤشرات على مناعة ذاتية جهازية. إلا أن هذه النتائج لا تثبت بعد الفعالية لدى البشر. وبما أن خلايا Treg نفسها مهمة لمنع خروج المناعة عن السيطرة، فسيكون من الضروري بوجه خاص أن توضح التجارب البشرية مدة بقاء الخلايا بعد تحرير SRC-3 وتوزيعها، وما إذا كانت تسبب التهابًا أو خطر الإصابة بالمناعة الذاتية.

ومن الاختلافات الأخرى التي قد تؤثر في عبء العلاج أن المرضى، بحسب التوقعات، لن يحتاجوا إلى تلقي علاج كيميائي لاستنزاف الخلايا اللمفاوية مسبقًا، كما يحدث في كثير من علاجات CAR-T؛ إلا أن هذا الترتيب ورد حتى الآن أساسًا في تقارير خارجية، ولا يزال بحاجة إلى تأكيده في بروتوكول التجربة الرسمي. وستدعم Lonza التصنيع السريري. وبالنسبة إلى منتج خلوي ذاتي وخاضع للتحرير الجيني، قد تكون جميع المراحل، من عزل الخلايا وكفاءة التحرير إلى الاتساق بين الدفعات، عوامل حاسمة في قدرة العلاج على الانتقال من التجارب المبكرة إلى التحقق على نطاق أوسع.

يعني قرار FDA أن CRG-150 يستطيع بدء الدراسات السريرية، ولا يعادل تأكيد سلامته أو فعاليته أو الموافقة على طرحه في السوق. كما أن السؤال الأول الذي يتعين على هذه التجربة الإجابة عنه ليس ما إذا كان قادرًا على تغيير علاج الأورام الصلبة، بل ما إذا كانت استراتيجية عكس التثبيط المناعي هذه تستطيع تحقيق نطاق سلامة مقبول لدى البشر، وإنتاج إشارات أولية مضادة للسرطان تكفي لدعم إجراء دراسات لاحقة.