Medicina oncológica · global
Aprovechando la memoria inmunitaria contra la COVID-19, la vacuna contra el cáncer PROTEXI despierta una respuesta antitumoral en ratones
Una nueva vacuna de células dendríticas conecta la memoria de las células T CD4 generada por la proteína de la espícula con una respuesta de células T CD8 que reconoce tumores; ya ha mostrado resultados en modelos de melanoma y cáncer de mama, pero la verdadera prueba comenzará con un ensayo inicial en pacientes con sarcoma.
La memoria inmunitaria contra la COVID-19 dejada por las infecciones y la vacunación a gran escala en todo el mundo quizá no sirva únicamente para protegerse del virus. PROTEXI, desarrollada conjuntamente por Celloram, University Hospitals Cleveland y Case Western Reserve University, intenta reutilizar la memoria antiviral ya existente en el organismo como «ayudante» de una vacuna contra el cáncer, amplificando la capacidad del sistema inmunitario para reconocer tumores sin cambiar directamente el objetivo del ataque.
PROTEXI es una vacuna de células dendríticas. Los investigadores hacen que estas células presenten simultáneamente dos tipos de señales: antígenos tumorales que reconocen las células T CD8 citotóxicas y péptidos cortos derivados de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2, capaces de reactivar la memoria preexistente de las células T CD4 colaboradoras. La idea consiste en aprovechar una memoria antiviral más madura y de respuesta más rápida para ayudar a las células T CD8 a expandirse y generar una respuesta antitumoral más duradera, en vez de exigir al sistema inmunitario que construya desde cero un nuevo conjunto de señales auxiliares.
El estudio, publicado en «Nature Communications», utilizó primero un antígeno sustituto para simular una memoria preexistente de células T CD4 y después probó la vacuna en modelos murinos de melanoma y cáncer de mama. En comparación con las vacunas tradicionales de células dendríticas que solo presentan antígenos tumorales, PROTEXI ralentizó el crecimiento tumoral, prolongó la supervivencia y aumentó la infiltración de células T CD4 y CD8 y de células asesinas naturales en tumores que originalmente contenían pocas células inmunitarias. Al eliminar las células T CD4, el efecto inhibidor del tumor también desapareció, lo que respalda que las células T colaboradoras son un componente indispensable de este mecanismo.
El estudio también observó «propagación de epítopos»: la respuesta inmunitaria dejó de limitarse al antígeno tumoral proporcionado inicialmente por la vacuna y pudo extenderse al reconocimiento de otras señales tumorales. Cuando algunos de los ratones supervivientes volvieron a recibir células tumorales del mismo tipo, los tumores siguieron bajo control, lo que indica que la vacuna podría generar una memoria inmunitaria más prolongada; sin embargo, este indicio de prevención de recaídas aún procede de experimentos con animales y no puede extrapolarse directamente a los pacientes.
Para aproximarse más a la inmunidad humana, el equipo transfirió células inmunitarias de personas vacunadas contra la COVID-19 a ratones humanizados y utilizó epítopos auxiliares compatibles de la proteína de la espícula y antígenos de melanoma. Los resultados mostraron que PROTEXI puede reforzar la respuesta de células T CD8 específica de los antígenos tumorales y reducir la carga tumoral. Esto se acerca más al concepto original que los experimentos con antígenos sustitutos en ratones convencionales, pero sigue sin constituir evidencia clínica de pacientes con cáncer sometidos al tratamiento.
En un modelo de melanoma con una respuesta deficiente al tratamiento anti-PD-1, la combinación de PROTEXI con un inhibidor de puntos de control inmunitario produjo un efecto más intenso; su combinación con vactosertib, que bloquea la señalización de TGF-β, también redujo aún más la progresión tumoral. Estos resultados sugieren que la plataforma podría ser más adecuada como parte de terapias combinadas, para debilitar el entorno inmunosupresor de los tumores inmunológicamente fríos, que como sustituto independiente de los tratamientos actuales.
Celloram y University Hospitals Cleveland señalan que están impulsando el primer estudio en humanos con pacientes con sarcoma, previsto para evaluar inicialmente la seguridad, la viabilidad y la actividad inmunitaria de una vacuna personalizada de células dendríticas. Los ensayos clínicos todavía no han demostrado su eficacia, y la memoria inmunitaria frente al virus, el tipo de HLA y los antígenos tumorales varían entre pacientes; si PROTEXI puede fabricarse de manera consistente, despertar una respuesta suficiente y traducirse en un control tumoral real es algo que aún deberán responder los datos en humanos.