El tratamiento de líneas posteriores para el cáncer gástrico avanzado supera el umbral de supervivencia: éxito en fase III de un conjugado anticuerpo-fármaco contra CLDN18.2

Una vez que el cáncer gástrico avanzado progresa tras el tratamiento de primera línea, los fármacos posteriores suelen ofrecer solo un tiempo limitado. AstraZeneca anunció los resultados resumidos del ensayo de fase III CLARITY-Gastric01: sonesitatug vedotin, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a tumores positivos para CLDN18.2, mejoró la supervivencia global en pacientes previamente tratados, lo que supone la primera vez que un medicamento de esta clase alcanza un criterio de valoración de supervivencia de fase III en esta etapa del tratamiento.

Este estudio global, aleatorizado, abierto y con evaluación ciega por parte del patrocinador del ensayo incluyó a 594 adultos con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica o adenocarcinoma de esófago localmente avanzado o metastásico, en 175 centros de 19 países. Al menos el 25 % de las células tumorales de los pacientes debía expresar CLDN18.2, independientemente de la intensidad de la tinción inmunohistoquímica; el grupo de control recibió tratamientos existentes seleccionados por los investigadores del estudio según la línea terapéutica y la región.

Los distintos niveles de los resultados del ensayo deben analizarse cuidadosamente. La supervivencia global de los pacientes en tercera línea o posteriores alcanzó el criterio de valoración primario conjunto; la supervivencia global del conjunto de pacientes en segunda línea o posteriores también alcanzó el criterio de valoración secundario clave. En cambio, aunque la supervivencia libre de progresión evaluada mediante una revisión central independiente y ciega mostró una tendencia favorable, no alcanzó significación estadística, lo que significa que este resultado positivo no se extendió de forma uniforme a todos los criterios de valoración preespecificados.

CLDN18.2 es una proteína asociada a la mucosa gástrica y también una importante diana de la terapia de precisión contra el cáncer gástrico en los últimos años. Sonesitatug vedotin utiliza un anticuerpo monoclonal para reconocer las células cancerosas que presentan CLDN18.2 y, mediante un enlazador escindible por proteasas, introduce en ellas la molécula citotóxica MMAE. En la primera etapa del ensayo se compararon dos dosis, y en la segunda se seleccionó un régimen de 2,2 miligramos por kilogramo una vez cada tres semanas.

La compañía señaló que la seguridad fue coherente con la experiencia previa y que no se identificaron nuevas señales de seguridad; sin embargo, todavía no se han publicado la razón de riesgos de la supervivencia global, la mediana de supervivencia ni la tasa de respuesta objetiva, y tampoco se han comunicado los distintos tipos de acontecimientos adversos ni las proporciones de interrupción del tratamiento. Por ahora, la expresión «clínicamente significativo» sigue siendo la descripción de la compañía de los resultados resumidos; habrá que esperar a los datos presentados en una reunión médica para evaluar de forma independiente la magnitud total del beneficio y la toxicidad que deberán asumir los pacientes.

Este resultado también podría ampliar las posibles aplicaciones del tratamiento dirigido a CLDN18.2, ya que el ensayo utilizó como umbral la expresión en al menos el 25 % de las células tumorales, en lugar de centrarse únicamente en la población con expresión elevada. No obstante, el hecho de que la supervivencia libre de progresión no alcanzara significación, la capacidad del método de detección para seleccionar pacientes de forma consistente y la uniformidad del beneficio entre las distintas líneas terapéuticas serán cuestiones clave antes de la revisión regulatoria y la adopción clínica. AstraZeneca señaló que presentará los datos completos en una futura reunión médica y que los remitirá a las autoridades regulatorias de distintas regiones.