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La epilepsia no es solo una tormenta eléctrica: la vía inmunitaria cGAS abre una oportunidad terapéutica
Estudios con tejido cerebral humano y ratones con síndrome de Dravet vinculan el ADN liberado por las neuronas, la inflamación de la microglía y las crisis epilépticas recurrentes en una misma vía; inhibir cGAS puede atenuar el fenotipo de las crisis en ratones, pero aún quedan cuestiones clave por resolver antes de llegar al tratamiento clínico.
Los fármacos antiepilépticos buscan principalmente reducir las descargas anómalas de las neuronas. Sin embargo, en aproximadamente un tercio de los pacientes, las crisis siguen sin poder controlarse incluso después de probar varios medicamentos. Un estudio publicado en «Nature Neuroscience» propone otro punto de intervención: la hiperexcitación repetida podría hacer que las neuronas liberen ADN y activen así una respuesta inmunitaria en el cerebro, de modo que la epilepsia dejaría de ser solo un desequilibrio electrofisiológico para convertirse también en un proceso patológico impulsado de forma continua por la inflamación.
El núcleo de esta vía es cGAS. Su función original consiste en detectar ADN bicatenario que no debería aparecer en el citoplasma y, posteriormente, activar mediante STING una respuesta de interferón de tipo I. El equipo de investigación observó que el medio de cultivo de neuronas hiperexcitadas podía inducir en la microglía la activación de esta señalización. Cuando la microglía carecía de cGAS, desaparecía también la activación de TBK1 aguas abajo, lo que respalda la posibilidad de que el ADN liberado tras el daño neuronal sea el desencadenante de la respuesta inmunitaria.
Los datos humanos aportaron indicios de relevancia para la enfermedad. Los investigadores analizaron datos unicelulares existentes de un total de 11 muestras de hipocampo y corteza procedentes de 6 pacientes con epilepsia farmacorresistente. En algunas poblaciones de microglía observaron una fuerte expresión de genes estimulados por interferón, mientras que el análisis de vías señaló a cGAS y STING. Otro conjunto de datos sobre epilepsia temporal farmacorresistente mostró señales similares. La tinción de tejidos indicó además que, en las lesiones epilépticas, aumentaban tanto los marcadores de daño del ADN neuronal como la expresión de STING en la microglía.
A continuación, el equipo evaluó la relación causal en ratones con síndrome de Dravet portadores de una deficiencia de Scn1a. Tras reducir parcialmente la cantidad del gen Cgas, disminuyó la actividad espontánea similar a la epilepsia y la mortalidad después de la estimulación descendió del 71,4 % al 28,6 %. También se atenuaron las características transcripcionales inflamatorias de la microglía y otras células gliales, y la expresión de varios genes anómalos en las neuronas se corrigió hacia niveles normales. Sin embargo, la reducción genética no elevó de forma consistente el umbral de las crisis inducidas por calor en todas las poblaciones de ratones y pruebas, lo que indica que el efecto sigue estando influido por la edad, el trasfondo genético y la fase de la enfermedad.
En los experimentos farmacológicos se utilizó TDI-6570, un inhibidor de cGAS capaz de penetrar en el cerebro, administrado a ratones jóvenes con síndrome de Dravet en una dosis diaria de 5 miligramos por kilogramo. El tratamiento redujo la mortalidad temprana y elevó el umbral medio de las crisis epilépticas inducidas por calor de 40,9 °C a 41,7 °C. Al mismo tiempo, inhibió las quimiocinas relacionadas con el interferón y corrigió parte de las anomalías transcripcionales en neuronas y células gliales. Esto convierte a cGAS en una posible diana candidata para complementar los mecanismos antiepilépticos tradicionales, y no meramente en un marcador inflamatorio que aparece junto con la enfermedad.
Por ahora, la evidencia sigue procediendo principalmente de ratones, y TDI-6570 aún no ha demostrado su seguridad ni eficacia en pacientes con epilepsia. El número de muestras humanas fue limitado, los pacientes y el grupo de control no fueron emparejados por edad y las regiones cerebrales muestreadas tampoco coincidían por completo. Además, todavía deben realizarse experimentos específicos por tipo celular para aclarar si el curso de la enfermedad está impulsado principalmente por cGAS en la microglía, en las neuronas o en varios tipos de células. Dado que cGAS–STING también constituye una importante defensa antiviral, el posible efecto de su inhibición prolongada sobre la protección frente a infecciones es otra cuestión que debe resolverse antes de avanzar hacia la clínica.