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¿Cómo entran los oligonucleótidos antisentido en las células cancerosas? CD44 y EPHA2 revelan la vía de administración dirigida contra KRAS
Un equipo de investigación siguió el recorrido de un oligonucleótido antisentido contra KRAS dentro de células de cáncer de páncreas y descubrió que CD44, EPHA2 y el mecanismo de reparación de los endosomas determinan conjuntamente si el fármaco puede alcanzar su diana; los resultados siguen en fase preclínica y aún no han superado la revisión por pares.
Los oligonucleótidos antisentido pueden diseñarse conforme a una secuencia genética y, en teoría, desactivar señales oncogénicas. Sin embargo, el verdadero reto no suele ser «a quién apuntar», sino cómo atravesar la membrana celular, evitar la degradación y finalmente entrar en contacto con el RNA diana oculto dentro de la célula. Un estudio dirigido contra KRAS describe ahora los puntos clave de este proceso de administración y ofrece nuevas pistas de ingeniería para mejorar los medicamentos de ácidos nucleicos contra el cáncer de páncreas.
El equipo de investigación descubrió que el oligonucleótido antisentido interactúa primero con el receptor depurador CD44 de la superficie celular, lo que activa el eje de señalización ERK–RSK y provoca la fosforilación en residuos de serina de la tirosina cinasa receptora EPHA2. Este cambio ayuda al fármaco a entrar en la célula mediante endocitosis y a desplazarse en vesículas hasta endosomas cercanos al núcleo, en lugar de quedar atrapado sin rumbo en vesículas citoplasmáticas.
Los endosomas son tanto un medio de transporte como una prisión que el fármaco debe superar. El estudio muestra que estos endosomas próximos al núcleo presentan fugas, lo que permite que parte del oligonucleótido antisentido escape al citoplasma, entre en contacto con el RNA mensajero de KRAS y lo inhiba. En otras palabras, CD44 y EPHA2 no solo aumentan la captación celular, sino que también podrían determinar adónde se dirige el fármaco y qué proporción puede salir del endosoma en una forma activa.
El equipo también identificó otra vía de intervención en la respuesta celular de reparación de daños. Las células reparan los endosomas con fugas mediante un mecanismo relacionado con los gránulos de estrés; cuando los investigadores inhibieron este proceso de reparación, una mayor cantidad de oligonucleótidos antisentido pudo escapar y la inhibición de KRAS también aumentó. Esto sugiere que, en el futuro, la eficacia podría mejorarse desde dos frentes: reforzando el transporte dirigido por receptores y modulando temporalmente la reparación endosomal o la eficiencia de escape.
Las mutaciones de KRAS son importantes factores impulsores del adenocarcinoma ductal de páncreas, pero los distintos tipos de mutación, las barreras del tejido tumoral y las diferencias entre células pueden afectar la eficiencia con la que los medicamentos de ácidos nucleicos llegan al tumor y penetran en las células. Aunque los experimentos celulares demuestren que una determinada vía puede aumentar la inhibición de la diana, no puede inferirse directamente que los tumores humanos presenten la misma distribución del fármaco, eficacia o margen de seguridad; intervenir en ERK–RSK, EPHA2 o la reparación endosomal también podría afectar la señalización y la estabilidad de las membranas de las células normales.
La información disponible actualmente identifica este trabajo como una prepublicación en bioRxiv que aún no ha sido revisada por pares y tampoco aporta evidencia de ensayos en humanos que permita evaluar el beneficio clínico. Además de validar la administración y el efecto antitumoral en modelos tumorales animales, los próximos pasos deberán esclarecer qué tumores de pacientes presentan suficiente actividad de CD44 y EPHA2, y si el aumento de las fugas endosomales puede mejorar la eficacia del fármaco sin provocar toxicidades imprevistas.