Medicina clínica · global
Despojar primero al injerto de CD33: CRISPR y un fármaco dirigido unen fuerzas contra los cánceres sanguíneos de alto riesgo
Un primer ensayo en humanos modificó con CRISPR células madre hematopoyéticas de donantes para intentar que el sistema sanguíneo posterior al trasplante eludiera el ataque de los fármacos anti-CD33; los 30 pacientes lograron el injerto dentro del plazo previsto, pero la eficacia, la seguridad a largo plazo y la accesibilidad aún deberán evaluarse en estudios de mayor tamaño.
El tratamiento de la leucemia mieloide aguda plantea un difícil problema: una diana capaz de reconocer las células cancerosas también puede estar presente en células hematopoyéticas sanas. Ahora, un ensayo inicial de fase 1/2 en humanos trasladó la edición genética con CRISPR a la etapa previa al trasplante: primero eliminó CD33 de la superficie de las células madre del donante y después utilizó un fármaco dirigido contra CD33 para atacar las células cancerosas residuales, en un intento de desvincular la eficacia de la toxicidad para la médula ósea.
Este estudio multicéntrico incluyó a 30 adultos de entre 18 y 70 años con leucemia mieloide aguda (AML) de alto riesgo o síndrome mielodisplásico (MDS). El equipo de investigación trató con CRISPR–Cas9 células madre hematopoyéticas de donantes compatibles por HLA para producir trem-cel, un injerto carente de CD33; en los datos de registro del ensayo, este producto de intervención también se denomina VOR33. Tras el trasplante, los pacientes recibieron, según correspondiera, el conjugado anticuerpo-fármaco gemtuzumab ozogamicin (nombre comercial Mylotarg) como tratamiento de mantenimiento.
La lógica del diseño consiste en dotar al nuevo sistema hematopoyético de una especie de «capa de invisibilidad frente a la diana». Gemtuzumab ozogamicin reconoce CD33 e introduce un fármaco citotóxico en la célula. Sin embargo, CD33 no solo está presente en las células leucémicas, sino también en células mieloides normales; si las células madre del donante pierden CD33 de antemano, en teoría el fármaco puede seguir atacando el tumor residual y, al mismo tiempo, reducir el daño a las células sanguíneas recién formadas.
El estudio respondió primero a la pregunta de si el injerto podía establecerse adecuadamente. Los 30 participantes lograron el injerto de neutrófilos antes del día 28, con una mediana de 10 días, y cumplieron el objetivo principal de evaluación del ensayo. Posteriormente, 19 recibieron tratamiento de mantenimiento con gemtuzumab ozogamicin, y el estudio no observó citopenias persistentes de alto grado; este resultado respalda de manera preliminar que las células madre editadas pueden reconstituir la hematopoyesis y tolerar el posterior tratamiento anti-CD33.
Pero «lograr el injerto» todavía no equivale a «prolongar la vida». El ensayo fue pequeño, careció de un grupo de control aleatorizado y se registraron 3 muertes relacionadas con el trasplante; los datos actuales son insuficientes para determinar si esta estrategia puede reducir las recaídas o mejorar la supervivencia libre de recaída o la supervivencia global. El estudio también se interrumpió de forma anticipada por motivos financieros, lo que limitó el número de participantes y la profundidad del seguimiento; tampoco se han descartado los riesgos raros o de aparición tardía asociados con la edición genética.
Por tanto, la importancia de este estudio no reside simplemente en añadir otra terapia con CRISPR, sino en emplear la edición genética como una intervención protectora para la terapia dirigida: en lugar de modificar directamente las células cancerosas, remodela el tejido normal para dar al paciente la oportunidad de soportar una presión anticancerosa más prolongada. El equipo canadiense participante señaló que todos los injertos del ensayo se fabricaron en Montreal y que esta fue también la primera vez que células madre hematopoyéticas modificadas en un laboratorio canadiense se administraron efectivamente a seres humanos.
El siguiente paso requiere estudios de mayor tamaño y con un seguimiento más prolongado que comparen las tasas de recaída, la supervivencia, la enfermedad de injerto contra huésped y la función hematopoyética a largo plazo, y que aclaren los costos de fabricación y el control de calidad entre centros. Para la AML y el MDS de alto riesgo, este enfoque ya ha demostrado ser técnicamente viable; si puede cambiar los resultados clínicos dependerá todavía de las pruebas de eficacia y seguridad que los ensayos iniciales aún no han respondido de manera suficiente.