Atención oncológica · global
Nueva señal de una terapia dirigida para el cáncer renal tras múltiples tratamientos: tasa de respuesta del 35% en un ensayo de fase 1 de casdatifan
El inhibidor de HIF-2α casdatifan mostró respuestas tumorales duraderas en pacientes con carcinoma avanzado de células renales de células claras, y los cambios en la eritropoyetina sanguínea también podrían constituir una señal de la actividad farmacológica; sin embargo, los datos de fase 1, obtenidos en un estudio pequeño y de un solo grupo, aún no bastan para establecer una ventaja de eficacia.
Tras la inmunoterapia y los fármacos antiangiogénicos para el cáncer renal avanzado, las opciones terapéuticas disminuyen progresivamente. El ensayo de fase 1 ARC-20 aporta ahora una señal temprana: el inhibidor oral de HIF-2α casdatifan logró una reducción tumoral notable en aproximadamente un tercio de estos pacientes cuya enfermedad seguía empeorando después de múltiples tratamientos, y algunas respuestas se mantuvieron durante más de un año.
El estudio incluyó a 127 pacientes con carcinoma metastásico de células renales de células claras refractario, que habían recibido una mediana de tres líneas previas de tratamiento sistémico. Todos habían sido tratados con un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor de VEGF y con inmunoterapia anti-PD-1 o anti-PD-L1. Al combinar los cuatro grupos de dosis de monoterapia, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 31% entre los 121 pacientes evaluables. En el grupo de 100 mg diarios, la dosis seleccionada para el posterior ensayo de fase 3, el 35% de los 31 pacientes evaluables logró una respuesta parcial, con un intervalo de confianza del 95% del 19% al 55%.
En la fecha de corte de los datos, en agosto de 2025, la mediana de supervivencia libre de progresión en la población combinada fue de 12,2 meses y la tasa de control de la enfermedad fue del 81%. En ese momento, la mediana de supervivencia libre de progresión aún no podía estimarse en el grupo de 100 mg debido al menor tiempo de seguimiento. Un análisis de seguimiento publicado posteriormente por la empresa, en enero de 2026, indicó que este grupo había alcanzado los 15,1 meses; sin embargo, esta cifra posterior no formó parte del análisis principal del artículo y debe distinguirse al interpretarla.
El aspecto de mayor interés científico del estudio es la concordancia entre la señal de eficacia y la actividad del fármaco sobre su diana. Tras la inhibición de HIF-2α por casdatifan, cuanto mayor fue la disminución de la eritropoyetina sérica, mayor fue la probabilidad de respuesta tumoral y menor el riesgo de progresión de la enfermedad. La expresión de eritropoyetina en el tumor, la cantidad de proteína HIF-2α y las características relacionadas de expresión génica también se asociaron con un beneficio clínico o con una supervivencia libre de progresión más prolongada. Estos resultados respaldan que el fármaco actúa efectivamente sobre la vía prevista y proponen posibles biomarcadores para seleccionar pacientes o monitorizar la actividad farmacológica en el futuro.
El coste terapéutico también reflejó el mecanismo de acción de esta clase de fármacos. En la población combinada, el 89% de los pacientes presentó anemia que los investigadores consideraron relacionada con el tratamiento, y en el 41% fue de grado 3 o superior; el 16% desarrolló hipoxia relacionada con el tratamiento. Alrededor de una cuarta parte de los pacientes redujo la dosis debido a acontecimientos adversos relacionados, y el 3% interrumpió el tratamiento por este motivo. Las muertes ocurridas durante el tratamiento y comunicadas en el estudio no se consideraron relacionadas con casdatifan, pero la anemia, la necesidad de oxígeno y los ajustes de dosis siguen siendo cuestiones que deberán evaluarse cuidadosamente en ensayos posteriores de mayor tamaño.
HIF-2α ya ha sido validada como una diana terapéutica viable para el cáncer renal mediante belzutifan, un fármaco de la misma clase; sin embargo, no es posible determinar si casdatifan puede aportar un beneficio mayor o más duradero mediante la comparación directa de las tasas de respuesta entre ensayos diferentes. ARC-20 no tuvo un grupo de control aleatorizado, el grupo de 100 mg incluyó solo a 32 personas, los análisis de biomarcadores abarcaron únicamente a una parte de los pacientes con muestras disponibles y los autores del artículo declararon amplias relaciones con la empresa desarrolladora y otras compañías farmacéuticas. Los resultados actuales bastan para respaldar una validación posterior, pero todavía no demuestran que casdatifan sea superior a los tratamientos existentes ni permiten considerar directamente los cambios en la eritropoyetina como una herramienta consolidada para seleccionar tratamientos.