Tratamiento del cáncer · asia
Llevar la terapia CAR-T al interior del cerebro: un ensayo de fase 1 muestra señales tempranas de eficacia en el glioblastoma recurrente
Quince pacientes recibieron infusiones locales de células CAR-T dirigidas contra B7-H3, sin toxicidades limitantes de la dosis; la enfermedad se mantuvo bajo control en ocho pacientes evaluables. Sin embargo, la muestra fue muy pequeña y no hubo grupo de control, por lo que los datos de supervivencia aún deben validarse en un ensayo de fase 2.
Una vez que el glioblastoma recurre, las opciones terapéuticas son limitadas. Aunque las células CAR-T ya han transformado el tratamiento de algunos cánceres hematológicos, la barrera hematoencefálica, la heterogeneidad de los antígenos tumorales y el entorno inmunitario cerebral siguen dificultando que se reproduzcan los mismos resultados en los tumores cerebrales sólidos. Un ensayo de fase 1 publicado en «Nature Medicine» optó por la infusión local y administró directamente en el cerebro unas células CAR-T llamadas TX103, obteniendo señales preliminares de seguridad y control de la enfermedad en 15 pacientes con recurrencia.
Este estudio abierto y de escalada de dosis incluyó a adultos de entre 18 y 75 años cuyos tumores presentaban expresión de B7-H3 en al menos el 30% de las células. B7-H3, también conocida como CD276, es una proteína inmunorreguladora presente en la superficie de diversos tumores. Los investigadores recogieron células T de los propios pacientes y las modificaron para que reconocieran B7-H3. Después, mediante un reservorio Ommaya, inyectaron las células en la cavidad de resección quirúrgica o en los ventrículos cerebrales, con el fin de evitar la limitada eficiencia con la que una infusión sistémica llega al cerebro.
Los 15 pacientes recibieron un total de 72 infusiones; 13 de ellos recibieron tratamientos repetidos. Las dosis por infusión fueron de 20 millones, 60 millones y 150 millones de células. El ensayo no observó toxicidades limitantes de la dosis ni determinó una dosis máxima tolerada; sin embargo, «tolerable» no significa exento de riesgos. El 86,7% de los pacientes presentó síndrome de liberación de citocinas de grado bajo; la taquicardia, los vómitos y la hipertensión se observaron cada uno en el 53,3%, mientras que el 46,7% presentó aumento de la presión intracraneal.
El estudio registró tres acontecimientos adversos graves de grado 3 considerados relacionados con el tratamiento: aumento de la presión intracraneal, convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Dos de ellos ocurrieron en el grupo que recibió la dosis más alta. Finalmente, el equipo seleccionó la dosis intermedia de 60 millones de células por infusión como dosis recomendada para la fase 2, lo que indica que aumentar la cantidad de células no necesariamente ofrece un equilibrio más favorable entre riesgos y beneficios.
En cuanto a la eficacia, la tasa de supervivencia global a los 12 meses de la primera infusión fue del 66,7%, y la mediana de supervivencia global fue de 19,1 meses; el límite inferior de su intervalo de confianza del 95% fue de 8,93 meses, mientras que el límite superior aún no se había alcanzado en el momento del análisis. Entre los 14 pacientes con lesiones medibles, ocho lograron enfermedad estable o una respuesta mejor, incluida una persona cuya respuesta completa se mantenía hasta el seguimiento más reciente. Estas cifras proporcionan una base para ensayos posteriores, pero no demuestran que TX103 prolongue la vida, ya que el estudio no contó con asignación aleatoria ni con un tratamiento de control para realizar comparaciones.
El análisis del líquido cefalorraquídeo aportó otra capa de evidencia biológica a la estrategia de administración local: después de la infusión, el número de copias del gen CAR y los niveles de diversas citocinas aumentaron de forma marcada en el líquido cefalorraquídeo, mientras que la actividad en la sangre periférica fue relativamente limitada. Tampoco se observó toxicidad acumulativa tras las infusiones repetidas. Esto indica que las células efectivamente desarrollaron actividad en la zona prevista, pero la actividad biológica y un beneficio clínico estable y reproducible siguen siendo cosas distintas.
El siguiente paso clave será confirmar, en un estudio de fase 2 más amplio y con un criterio de comparación adecuado, si los resultados de supervivencia y respuesta tumoral pueden reproducirse, además de aclarar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Por ahora, los resultados siguen limitados por la selección de pacientes, el reducido tamaño de la muestra y la complejidad de la interpretación de las imágenes. El estudio también recibió apoyo de Tcelltech, empresa vinculada al desarrollo de TX103; algunos autores son empleados de la compañía y la entidad financiadora participó asimismo en el diseño del estudio, el análisis de los datos y la preparación del artículo, por lo que la validación independiente es especialmente importante.