علاج السرطان · asia
إيصال خلايا CAR-T إلى داخل الدماغ: ظهور إشارات مبكرة إلى الفعالية في تجربة من المرحلة الأولى على الورم الأرومي الدبقي الناكس
تلقى 15 مريضًا حقنًا موضعيًا بخلايا CAR-T مستهدِفة لـB7-H3، من دون ظهور سمية محدِّدة للجرعة، وتمت السيطرة على المرض لدى ثمانية مرضى قابلين للتقييم؛ إلا أن العينة صغيرة للغاية ولا توجد مجموعة ضابطة، ولا تزال بيانات البقاء بحاجة إلى التحقق في تجربة من المرحلة الثانية.
بمجرد نكس الورم الأرومي الدبقي، تصبح خيارات العلاج محدودة؛ وحتى مع إحداث خلايا CAR-T تحولًا في علاج بعض سرطانات الدم، لا يزال الحاجز الدموي الدماغي، وتباين مستضدات الورم، والبيئة المناعية داخل الدماغ تعوق تحقيق النتائج نفسها في أورام الدماغ الصلبة. واعتمدت تجربة من المرحلة الأولى نُشرت في مجلة «Nature Medicine» نهج الحقن الموضعي، إذ أوصلت خلايا CAR-T تُسمى TX103 مباشرة إلى داخل الدماغ، وسجلت إشارات أولية إلى السلامة والسيطرة على المرض لدى 15 مريضًا مصابًا بمرض ناكس.
شملت هذه الدراسة المفتوحة التسمية والمتدرجة الجرعة بالغين تتراوح أعمارهم بين 18 و75 عامًا، وكانت نسبة الخلايا المعبّرة عن B7-H3 في أورامهم 30% على الأقل. ويُعرف B7-H3 أيضًا باسم CD276، وهو بروتين منظِّم للمناعة يوجد على سطح أنواع متعددة من الأورام. وجمع الباحثون الخلايا التائية الذاتية للمرضى وعدّلوها لكي تتعرف على B7-H3، ثم حقنوا الخلايا في تجويف الاستئصال الجراحي أو البطين الدماغي عبر جهاز خزان Ommaya، لتجاوز مشكلة انخفاض كفاءة وصول الحقن الجهازي إلى الدماغ.
تلقى المرضى الـ15 ما مجموعه 72 عملية حقن، وخضع 13 منهم لعلاجات متكررة، وقُسمت الجرعات المفردة إلى 20 مليونًا و60 مليونًا و150 مليون خلية. ولم ترصد التجربة سمية محدِّدة للجرعة، كما لم تحدد الجرعة القصوى المحتملة؛ غير أن «قابلية التحمل» لا تعني انعدام المخاطر. فقد أصيب 86.7% من المرضى بمتلازمة إطلاق السيتوكينات منخفضة الدرجة، وظهر كل من تسرّع القلب والقيء وارتفاع ضغط الدم لدى 53.3%، فيما أصيب 46.7% بارتفاع الضغط داخل القحف.
سجلت الدراسة ثلاثة أحداث ضارة خطيرة من الدرجة الثالثة اعتُبرت مرتبطة بالعلاج، وهي على التوالي ارتفاع الضغط داخل القحف، والصرع، وانخفاض مستوى الوعي، ووقع اثنان منها في مجموعة الجرعة الأعلى. واختار الفريق في النهاية الجرعة المتوسطة، البالغة 60 مليون خلية في كل عملية حقن، بوصفها الجرعة الموصى بها للمرحلة الثانية، ما يشير إلى أن زيادة عدد الخلايا قد لا تحقق بالضرورة توازنًا أفضل بين المخاطر والفوائد.
من حيث الفعالية، بلغ معدل البقاء الكلي بعد 12 شهرًا من الحقن الأول 66.7%، وبلغ وسيط البقاء الكلي 19.1 شهرًا؛ وكان الحد الأدنى لفاصل الثقة البالغ 95% هو 8.93 شهرًا، فيما لم يكن الحد الأعلى قد تحقق بعد وقت التحليل. ومن بين 14 مريضًا لديهم آفات قابلة للقياس، حقق ثمانية استقرار المرض أو استجابة أفضل، واستمرت الاستجابة الكاملة لدى أحدهم حتى أحدث متابعة. وتوفر هذه الأرقام أساسًا للتجارب اللاحقة، لكنها لا تثبت أن TX103 أطال العمر، لأن الدراسة لم تتضمن توزيعًا عشوائيًا أو علاجًا ضابطًا للمقارنة.
أضاف تحليل السائل الدماغي الشوكي طبقة من الأدلة البيولوجية الداعمة لاستراتيجية الإعطاء الموضعي: فبعد الحقن، ارتفع عدد نسخ جين CAR ومستويات عدة سيتوكينات بوضوح في السائل الدماغي الشوكي، في حين ظل النشاط في الدم المحيطي محدودًا نسبيًا؛ كما لم تُلاحظ سمية تراكمية بعد عمليات الحقن المتكررة. ويشير ذلك إلى أن الخلايا أظهرت بالفعل نشاطًا في المنطقة المستهدفة، لكن النشاط البيولوجي والفائدة السريرية المستقرة والقابلة للتكرار أمران مختلفان.
تتمثل الخطوة الحاسمة التالية في التحقق، ضمن دراسة من المرحلة الثانية أكبر حجمًا وتتضمن معيار مقارنة مناسبًا، مما إذا كان من الممكن تكرار نتائج البقاء والاستجابة الورمية، مع توضيح المرضى الأكثر احتمالًا للاستفادة. ولا تزال النتائج الحالية مقيدة بانتقاء المرضى، وصغر حجم العينة، وتعقيد تفسير الصور؛ كما تلقت الدراسة دعمًا من شركة Tcelltech المرتبطة بتطوير TX103، وكان بعض المؤلفين من موظفيها، وشاركت الجهة الممولة أيضًا في تصميم الدراسة وتحليل البيانات وإعداد البحث، ما يجعل التحقق المستقل مهمًا بوجه خاص.