Una gota de sangre para rastrear el cáncer de pulmón residual; la composición celular de la sangre de cordón umbilical determina la eficacia de las CAR-NK

Que un tratamiento contra el cáncer sea eficaz a veces no depende únicamente del fármaco utilizado, sino también de los cambios en la sangre antes y después del tratamiento y de la composición original de los productos celulares. Dos estudios recopilados recientemente por MD Anderson Cancer Center identificaron, respectivamente, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable y en la terapia celular CAR-NK, indicios importantes que podrían influir en la evaluación de la eficacia.

El análisis de biomarcadores de CheckMate 77T, publicado en 《Nature》, incluyó a 190 pacientes evaluables. Este ensayo de fase 3 comparó una terapia perioperatoria con nivolumab combinado con quimioterapia antes de la cirugía y nivolumab después de ella frente a la misma quimioterapia combinada con placebo. Uno de los principales aspectos examinados fue si el ADN tumoral circulante (ctDNA) en la sangre podía eliminarse antes de la cirugía.

Entre los pacientes con ctDNA evaluable tanto antes como después del tratamiento, el 66% del grupo de nivolumab logró eliminar el ctDNA antes de la cirugía, frente al 38% del grupo de placebo. Las tasas de respuesta patológica completa entre quienes habían eliminado el ctDNA fueron del 50% y el 12%, respectivamente, lo que indica que la desaparición de la señal tumoral en la sangre está asociada con la ausencia de células cancerosas viables en la muestra resecada, aunque ambos indicadores no son intercambiables.

El seguimiento posoperatorio mostró una señal de alarma aún más clara: los 13 pacientes que inicialmente eran negativos para enfermedad residual mínima (MRD), pero pasaron a ser positivos durante el tratamiento adyuvante, sufrieron posteriormente una recidiva. Un análisis de aprendizaje automático también identificó la eliminación preoperatoria del ctDNA, la ausencia de afectación de los ganglios linfáticos N2, la respuesta patológica completa, la histología escamosa y el tratamiento con nivolumab como los principales factores predictivos de una supervivencia libre de eventos más prolongada. Sin embargo, el análisis de biomarcadores solo abarcó una parte del total de pacientes asignados aleatoriamente, y el modelo se desarrolló a partir del mismo conjunto de datos evaluables. Por ahora, los resultados siguen siendo exploratorios y no bastan por sí solos para decidir la suspensión de un medicamento, la prolongación del tratamiento o la modificación del método de seguimiento.

Otro estudio, publicado en 《Cancer Cell》, dirigió la atención al punto de partida de la fabricación de CAR-NK. El equipo investigador descubrió que un grupo de células NK inmaduras de la sangre de cordón umbilical que carecen de CD16 y CD161 estaba asociado con un peor desempeño del tratamiento con CAR-NK; las unidades de sangre de cordón umbilical con una mayor proporción de células NK maduras, en cambio, se relacionaron con respuestas más intensas y mejores resultados para los pacientes.

Los estudios mecanísticos mostraron que estas células inmaduras adquieren proteínas de la superficie de las células tumorales mediante «trogocitosis», convirtiéndose así en falsos objetivos portadores de antígenos tumorales. Las células CAR-NK modificadas no solo podrían atacar por error a sus compañeras, sino que también entrarían en un estado de muerte inducida por activación y agotamiento; las células inmaduras actuarían además como un «sumidero de antígenos», consumiendo continuamente las células efectoras con verdadera capacidad citotóxica.

Después de eliminar este grupo de células antes de la modificación con CAR, los investigadores observaron una mayor persistencia celular, un mejor control tumoral y una mejor supervivencia en modelos preclínicos de linfoma y cáncer de ovario. Esto plantea una vía concreta para mejorar el proceso de fabricación de productos CAR-NK listos para usar: analizar primero las subpoblaciones celulares de la sangre de cordón umbilical donada y eliminarlas después si es necesario. Sin embargo, las mejoras observadas hasta ahora proceden principalmente de experimentos con modelos y aún deben confirmarse en estudios clínicos prospectivos; también será necesario evaluar si el paso adicional de selección puede mantener la consistencia en la fabricación a gran escala.