El complemento C3 cumple otra función dentro de los tumores: la proteína local influye en la eficacia de la inmunoterapia

Una misma proteína puede desempeñar funciones completamente distintas según se encuentre en la sangre o en un tumor. Un equipo de la Universidad de Nagoya, en Japón, descubrió que, cuando la proteína del complemento C3 es producida localmente por los fibroblastos que rodean el tumor, puede mejorar la acción de los inhibidores de puntos de control inmunitario; en cambio, el C3 producido por el hígado y circulante en la sangre no mostró el mismo efecto. Este estudio aporta una pieza del microambiente tumoral al rompecabezas de por qué algunos tumores se resisten al tratamiento anti-PD-1.

El C3 suele considerarse un componente central del sistema del complemento. Es producido en grandes cantidades por el hígado y circula por el torrente sanguíneo, donde ayuda a reconocer y eliminar patógenos. Sin embargo, el gen C3 surgió evolutivamente antes que el sistema circulatorio, lo que implica que, en un principio, quizá actuaba localmente en los tejidos. Por ello, el equipo de investigación se preguntó si el C3 producido dentro del propio tumor tenía una función inmunitaria distinta de la del C3 presente en la sangre.

La respuesta surgió al manipular por separado las fuentes del C3. Cuando los investigadores redujeron en aproximadamente un 90 % el C3 producido por el hígado en ratones, la eficacia del tratamiento anti-PD-1 no disminuyó. Por el contrario, al eliminar el C3 producido por los fibroblastos asociados al cáncer, aunque el C3 circulante solo disminuyó aproximadamente un 9 %, los modelos de cáncer colorrectal y de pulmón respondieron peor al tratamiento, y dentro de los tumores se acumularon más macrófagos de tipo M2 con características inmunosupresoras.

El análisis del mecanismo mostró que iC3b, un fragmento formado tras la degradación del C3 local, puede inhibir la entrada de células mieloides en el tumor mediante la señalización del receptor 3 del complemento. Sin esta barrera, las células inmunosupresoras pueden ocupar con mayor facilidad el microambiente tumoral y debilitar la respuesta anticancerígena provocada por los anticuerpos anti-PD-1. Posteriormente, los investigadores simularon farmacológicamente este efecto de bloqueo, lo que hizo que los tumores de ratón que antes se resistían a la inmunoterapia volvieran a responder y prolongó significativamente la supervivencia de los animales.

Los datos en humanos aportaron indicios coherentes con esta dirección, aunque todavía no concluyentes. En las muestras de cáncer de pulmón analizadas en el estudio, los tumores con niveles más altos de C3 en el estroma presentaban menos macrófagos de tipo M2, así como mejores resultados del tratamiento y una mayor supervivencia. Según los datos publicados por la universidad, aproximadamente la mitad de los pacientes de este grupo respondió al tratamiento, mientras que ninguno del grupo con niveles más bajos de C3 estromal respondió. La concentración de C3 en la sangre no permitió establecer la misma diferenciación, lo que sugiere que, si en el futuro se desarrolla un biomarcador, el tejido tumoral podría aportar más información que un análisis de sangre.

Estos resultados aún no demuestran que aumentar el C3 local pueda mejorar la eficacia del tratamiento en los pacientes. Los experimentos terapéuticos siguen limitados a ratones, mientras que la parte en humanos consiste en un análisis de la correlación entre la expresión en las muestras y los resultados clínicos, que deberá confirmarse mediante estudios prospectivos y de mayor escala. Además, será crucial para la traslación clínica determinar cómo modular esta vía únicamente dentro del tumor sin interferir con la función de defensa frente a infecciones del complemento sistémico. Como siguiente paso, el equipo planea probar métodos para aumentar el C3 local y buscar el momento adecuado para combinarlos con la inmunoterapia.