Investigación del cáncer · asia
El éxito o fracaso de la inmunoterapia no depende solo de las células tumorales: por qué el complemento C3 local podría determinar su eficacia
Estudios en ratones y muestras de cáncer de pulmón indican que el complemento C3 producido por los fibroblastos tumorales puede impedir que células mieloides inmunosupresoras entren en el tumor y se asocia con una mejor respuesta a los tratamientos anti-PD-1; sin embargo, el C3 presente en la sangre no tiene el mismo efecto.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario pueden liberar el «freno» de las células inmunitarias, pero solo son eficaces en algunos pacientes. Un equipo de la Universidad de Nagoya ha rastreado ahora esta diferencia hasta un grupo de fibroblastos que rodean el tumor y que a menudo se consideran actores secundarios: el complemento C3 que producen localmente podría determinar si las células inmunosupresoras consiguen penetrar en el tumor y, con ello, influir en la eficacia del tratamiento anti-PD-1.
El C3 suele ser producido en grandes cantidades por las células hepáticas y circula por la sangre para participar en la defensa frente a infecciones. Mediante experimentos con ratones, los investigadores diferenciaron los efectos de ambas fuentes: reducir cerca de un 90 % el C3 producido por el hígado no debilitó la eficacia del tratamiento anti-PD-1; sin embargo, al eliminar específicamente el C3 de los fibroblastos asociados al cáncer, el C3 circulante solo disminuyó alrededor de un 9 %, pero los modelos de cáncer colorrectal y de pulmón desarrollaron resistencia al tratamiento.
La clave parece no estar en el propio C3, sino en su producto de degradación iC3b. El estudio muestra que iC3b puede transmitir señales a través del receptor 3 del complemento e inhibir la infiltración de células mieloides; al perderse esta barrera local, aumentan los macrófagos de tipo M2 con características inmunosupresoras, lo que reprime la respuesta inmunitaria antitumoral que debería haberse reactivado.
Este mecanismo también ofrece pistas terapéuticas. En tumores de ratón que originalmente no respondían a la inmunoterapia, el equipo utilizó un fármaco para imitar el efecto inhibidor de la vía del C3 sobre la infiltración de células mieloides, restauró la sensibilidad de los tumores al bloqueo de PD-1 y prolongó la supervivencia de los ratones. Esto sigue siendo una prueba de concepto en animales y aún no demuestra que aumentar el C3 dentro de los tumores de los pacientes, o activar directamente el receptor 3 del complemento, ofrezca beneficios clínicos seguros y duraderos.
Los datos en humanos aportan una concordancia preliminar. Tras analizar muestras tumorales de cáncer de pulmón, el estudio encontró que los pacientes con niveles más altos de C3 en el estroma tumoral presentaban menos macrófagos de tipo M2, así como mejores resultados de la inmunoterapia y una mayor supervivencia; según los datos publicados por la universidad, cerca de la mitad de los pacientes del grupo con C3 estromal alto respondió al tratamiento, mientras que ninguno del grupo con C3 bajo respondió. En cambio, la concentración de C3 en la sangre no mostró una asociación clara con la eficacia, lo que sugiere que, para desarrollar un biomarcador, el tejido tumoral podría aportar más información que un análisis de sangre.
No obstante, la parte del estudio realizada en humanos muestra por ahora principalmente una correlación. El número de pacientes, los tipos de cáncer y las condiciones del tratamiento siguen limitando la generalización de los resultados, y no puede descartarse que un nivel alto de C3 sea solo un fenómeno asociado a un microambiente tumoral más favorable. El artículo también se publicó como una versión preliminar cuya edición aún no se había completado. Además de ampliar la validación clínica, los próximos pasos deberán aclarar cómo seleccionar a los pacientes, cuándo intervenir y si la modulación local del complemento podría provocar infecciones, inflamación u otros riesgos inmunitarios imprevistos.