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La mejora de los biomarcadores no basta: BioMarin pone fin al programa de BMN 401 para una enfermedad rara
Aunque el ensayo de fase 3 logró elevar el pirofosfato en la sangre de los pacientes, no mejoró las imágenes del raquitismo ni los indicadores de crecimiento; BioMarin terminó finalmente el desarrollo para todas las indicaciones, retirando antes de tiempo el activo central que había adquirido un año antes por 270 millones de dólares.
Reponer la molécula que falta en una enfermedad no necesariamente revierte el daño tisular ya producido. BioMarin anunció en su informe financiero del segundo trimestre que pondrá fin al desarrollo de la terapia de reemplazo enzimático BMN 401 para todas las indicaciones. La decisión cierra un ensayo de fase 3 con resultados dispares y pone de relieve la posible brecha entre la mejora de los biomarcadores y el beneficio real para los pacientes en el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras.
BMN 401, anteriormente denominado INZ-701, se administra mediante inyección subcutánea y está dirigido al tratamiento de la deficiencia de ENPP1. Debido a la función insuficiente de ENPP1, los pacientes presentan niveles reducidos de pirofosfato inorgánico plasmático (PPi), lo que provoca depósitos anómalos de calcio en los vasos sanguíneos, los tejidos blandos y los huesos. Los lactantes pueden desarrollar calcificación arterial grave, mientras que los niños que sobreviven suelen presentar raquitismo hipofosfatémico, acompañado de dolor, deformidades óseas y dificultades de movilidad.
El ensayo pivotal ENERGY 3 incluyó a 27 niños de entre 1 y 12 años, asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para comparar BMN 401 con el tratamiento convencional. Tras 52 semanas de tratamiento, BMN 401 elevó significativamente el PPi plasmático y alcanzó uno de los dos criterios de valoración primarios conjuntos. Sin embargo, no se observó ninguna mejora en la evaluación radiográfica global del cambio, que refleja la evolución del raquitismo, por lo que el otro criterio de valoración primario no se alcanzó.
El problema no se limitó a una sola escala. Cuando BioMarin anunció los resultados preliminares en mayo de este año, señaló que los criterios de valoración secundarios, como la puntuación de gravedad del raquitismo y las puntuaciones Z de estatura o longitud corporal y peso, tampoco mostraron una tendencia positiva. La tolerabilidad general del fármaco fue aceptable y no surgieron nuevas señales de seguridad, lo que indica que la suspensión del programa se debió principalmente a una eficacia insuficiente y no a un problema de toxicidad recién detectado.
El criterio de valoración clínico radiográfico se añadió después de mantener conversaciones con los reguladores, precisamente para confirmar si el aumento del PPi podía traducirse en una mejora sustancial de la enfermedad ósea infantil. Esto hace que su incumplimiento sea especialmente importante: aunque el fármaco demostró que podía actuar sobre la vía biológica prevista, seguía faltando la evidencia de beneficio clínico necesaria para respaldar su aprobación. La ausencia de señales consistentes en múltiples indicadores secundarios debilitó aún más la posibilidad de solicitar la comercialización basándose en un criterio de valoración sustituto.
Esta retirada también representa un revés para una adquisición. BioMarin adquirió Inozyme Pharma en 2025 por aproximadamente 270 millones de dólares, y BMN 401 era el principal activo de investigación y desarrollo obtenido mediante la operación. Los datos contables también muestran que concentraba la mayor parte del valor razonable de los activos adquiridos. Menos de un año después de completar la adquisición y conocerse los resultados de fase 3, BioMarin pasó de evaluar los próximos pasos a cancelar por completo el programa, lo que demuestra que incluso los activos en fases avanzadas pueden perder valor rápidamente debido al diseño de los criterios de valoración clínicos y al riesgo de traducir la eficacia en beneficios clínicos.
ENERGY 3 contó con una muestra de solo 27 personas y la información pública disponible hasta ahora consiste principalmente en resultados de primera línea, por lo que todavía no permite determinar si podrían existir diferencias según la edad, la etapa de la enfermedad o una mayor duración del tratamiento. Sin embargo, ante el incumplimiento de uno de los criterios de valoración primarios conjuntos y la falta de respaldo de los criterios secundarios, BioMarin ha decidido no seguir destinando recursos al programa. La gran necesidad médica de los pacientes con deficiencia de ENPP1 no ha desaparecido por ello. La verdadera cuestión pendiente es si el aumento del PPi requiere una intervención más temprana, la combinación con otros tratamientos o un mecanismo diferente para traducirse en beneficios visibles para los huesos y los vasos sanguíneos.