El cáncer de mama triple negativo «recluta» nervios mediante células inmunitarias; un estudio en ratones identifica la señalización de BDNF

El cáncer de mama triple negativo carece de las dianas habituales para tratamientos hormonales y contra HER2, por lo que los investigadores han dirigido cada vez más su atención hacia los «cómplices» que rodean al tumor. Un estudio en ratones muestra que el cáncer de mama no solo aprovecha las células inmunitarias, sino que también podría utilizarlas para atraer nervios sensoriales hacia el tumor y crear un microambiente favorable para su crecimiento.

En el centro de esta vía se encuentran los macrófagos asociados a tumores. Los macrófagos participan normalmente en la eliminación de patógenos y la reparación de heridas, pero el equipo de investigación descubrió que, en ratones trasplantados con células de cáncer de mama triple negativo Py230, estas células eran la principal fuente inmunitaria intratumoral del factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF. El BDNF puede inducir a los nervios existentes a extender nuevos axones, lo que permite al tumor establecer gradualmente su propia inervación.

Cuando los investigadores eliminaron el BDNF procedente de las células inmunitarias, el 60% de los ratones no llegó a desarrollar tumores; los tumores que se formaron en los demás animales también fueron más pequeños y presentaron una menor distribución de nervios sensoriales. La reducción de los macrófagos asociados a tumores también debilitó el crecimiento de nervios hacia el tumor. A la inversa, después de transferir macrófagos capaces de secretar BDNF normalmente a ratones que carecían de BDNF de origen inmunitario, el crecimiento tumoral se restableció en el 78% de los animales y la inervación también se reconstruyó. Este conjunto de resultados respalda que, en este modelo, los macrófagos son una fuente clave de BDNF tanto necesaria como suficiente.

El equipo de investigación también verificó esta relación desde el lado de los nervios: tras eliminar determinados nervios sensoriales mediante métodos farmacológicos o genéticos, el crecimiento tumoral quedó inhibido en varios modelos murinos de cáncer de mama triple negativo. Además, el uso del inhibidor de TRK de amplio espectro entrectinib para bloquear la señalización de los factores neurotróficos redujo el volumen tumoral y la distribución nerviosa en dos modelos murinos, lo que indica que el eje «macrófagos—BDNF—nervios sensoriales» podría constituir una vía biológica susceptible de intervención.

Por ahora, los datos en seres humanos solo aportan indicios indirectos. Tras analizar los datos de cáncer de mama del Atlas del Genoma del Cáncer, los investigadores encontraron que la combinación de una elevada infiltración de macrófagos y una alta expresión de BDNF estaba asociada con peores resultados de supervivencia. Sin embargo, este tipo de datos solo puede señalar una asociación y no demuestra que el reclutamiento de nervios por el BDNF sea la causa del empeoramiento de la enfermedad, ni puede sustituir la validación en tejido tumoral humano y ensayos clínicos.

Los resultados siguen siendo preclínicos y proceden principalmente de ratones con tumores trasplantados; algunos experimentos contaron con un número limitado de muestras y el entrectinib no fue diseñado específicamente para esta vía. Además de confirmar si los tumores de distintos pacientes dependen del mismo mecanismo, el siguiente paso será aclarar cómo bloquear selectivamente las señales dentro del tumor sin interferir con las importantes funciones del BDNF y los nervios sensoriales en los tejidos normales.