Las infecciones pueden causar un deterioro súbito en niños; las dosis altas de vitamina B3 ofrecen indicios terapéuticos para la deficiencia de NAXD

Algunos niños con alteraciones en el gen NAXD parecen sanos al nacer, pero una infección común puede provocar un deterioro abrupto de la función neurológica o cardíaca. Un equipo internacional de investigación ha comunicado ahora nueve nuevos casos confirmados, entre ellos cuatro niños tratados con dosis altas de vitamina B3 que sobrevivieron durante episodios posteriores de fiebre o infección, lo que aporta indicios terapéuticos preliminares para esta enfermedad ultrarrara y a menudo mortal.

El estudio, publicado en el 《Journal of Inherited Metabolic Disease》, amplía el espectro clínico de la deficiencia de NAXD. De los nueve pacientes, cuatro presentaron deterioro neurológico después de una infección, incluidas epilepsia y retraso del desarrollo; otros cuatro tuvieron como manifestación principal problemas cardíacos graves, y un feto sufrió una neurodegeneración grave antes del nacimiento que culminó en muerte fetal. Dos pacientes desarrollaron la enfermedad después de contraer COVID-19, lo que también pone de relieve que las enfermedades febriles pueden convertirse en un punto de inflexión peligroso.

NAXD se encarga de reparar los cofactores NAD(P)H dañados durante el metabolismo celular y contribuye a mantener la producción de energía. Cuando ambas copias del gen NAXD presentan variantes patogénicas, los cofactores dañados pueden acumularse y las células tienen especial dificultad para seguir funcionando bajo situaciones de estrés como las infecciones y la fiebre. Los investigadores plantean que el ácido nicotínico presente en las dosis altas de vitamina B3 puede respaldar las vías metabólicas relacionadas con el NAD y, por tanto, quizá aumentar la capacidad de las células para soportar el estrés metabólico.

Los casos y los resultados experimentales también muestran una relación preliminar entre genotipo y fenotipo: algunas variantes de la región catalítica se asociaron con mayor frecuencia a síntomas neurológicos, mientras que las variantes de la secuencia de direccionamiento mitocondrial se observaron en casos de presentación cardíaca. Tras analizar cuatro variantes de cambio de sentido, el equipo descubrió que perjudicaban la solubilidad, la actividad enzimática o la estabilidad térmica de la proteína NAXD; los fibroblastos de tres pacientes también mostraron niveles elevados de cofactores dañados y una reducción de la proteína NAXD.

Los cuatro pacientes tratados con ácido nicotínico seguían vivos en el momento del informe y habían atravesado uno o más episodios febriles. Sin embargo, no se trató de un ensayo controlado aleatorizado y no hubo un grupo de comparación sin tratamiento con una gravedad equivalente; el número de pacientes fue extremadamente reducido y las variantes y manifestaciones clínicas no fueron uniformes. Por ello, por ahora solo puede afirmarse que el tratamiento coincidió con una evolución más favorable, sin que esto permita confirmar que el ácido nicotínico evitara el deterioro. La seguridad a largo plazo, la dosis adecuada, el momento de inicio del tratamiento y si los distintos subtipos obtienen el mismo beneficio requieren un seguimiento sistemático.

El hallazgo también tiene implicaciones para el diagnóstico. Si en la práctica clínica la deficiencia de NAXD solo se busca en niños con encefalopatía posterior a una infección, podrían pasarse por alto pacientes cuya manifestación principal sea la insuficiencia cardíaca o la neurodegeneración prenatal; y, si la hipótesis terapéutica resulta correcta, el momento en que se identifica la enfermedad influirá directamente en la posibilidad de intervenir. Las dosis altas de ácido nicotínico también son distintas de la suplementación nutricional habitual, y los informes de casos no deben extrapolarse como fundamento para su consumo por cuenta propia.

El equipo de investigación también está explorando si medicamentos existentes pueden mejorar el metabolismo energético celular. Un resumen de congreso publicado en marzo indicó que los investigadores ya habían examinado 4.222 compuestos aprobados por la FDA de Estados Unidos y obtenido 11 candidatos preliminares, que están siendo sometidos a pruebas adicionales en modelos celulares y animales. Esta vía de reutilización de fármacos sigue en una fase temprana; la tarea más urgente es reunir datos de más pacientes, establecer información sobre la evolución natural de la enfermedad y confirmar, mediante métodos uniformes de tratamiento y seguimiento, si la vitamina B3 modifica realmente la supervivencia y los desenlaces neurológicos y cardíacos.