قد تتسبب العدوى في تدهور مفاجئ لدى الأطفال المصابين، وجرعات عالية من فيتامين B3 تقدم خيطًا علاجيًا لنقص NAXD

قد يبدو بعض الأطفال الذين لديهم خلل في جين NAXD أصحاء عند الولادة، إلا أن عدوى شائعة قد تؤدي إلى انهيار سريع في وظائف الجهاز العصبي أو القلب. وقد أبلغ فريق بحثي دولي الآن عن تسع حالات جديدة مؤكدة، نجا من بينها أربعة أطفال تلقوا علاجًا بجرعات عالية من فيتامين B3 خلال نوبات حمى أو عدوى لاحقة، ما يوفر خيطًا علاجيًا أوليًا لهذا المرض فائق الندرة، الذي غالبًا ما يكون مميتًا.

وسّعت الدراسة، المنشورة في «مجلة أمراض الأيض الوراثية»، الطيف السريري لنقص NAXD. فمن بين المرضى التسعة، شهد أربعة تدهورًا عصبيًا بعد العدوى، شمل الصرع وتأخر النمو؛ وظهرت لدى أربعة آخرين مشكلات قلبية خطيرة بوصفها العرض الرئيسي، فيما أصيب جنين واحد بتنكس عصبي شديد قبل الولادة وانتهى الأمر بولادته ميتًا. وبدأ المرض لدى مريضين بعد الإصابة بعدوى COVID-19، ما يبرز أيضًا أن الأمراض المصحوبة بالحمى قد تمثل نقطة تحول خطرة.

يتولى NAXD إصلاح العوامل المساعدة NAD(P)H المتضررة خلال عمليات الأيض الخلوي، ما يساعد في الحفاظ على إنتاج الطاقة. وعندما تحمل نسختا جين NAXD كلتاهما متغيرات مُمرضة، قد تتراكم العوامل المساعدة المتضررة، ويصبح من الصعب خصوصًا على الخلايا مواصلة عملها تحت ضغوط مثل العدوى والحمى. ويفترض الباحثون أن حمض النيكوتينيك الموجود في الجرعات العالية من فيتامين B3 قد يدعم المسارات الأيضية المرتبطة بـNAD، وبالتالي قد يزيد قدرة الخلايا على تحمل الضغط الأيضي.

كما أظهرت الحالات والنتائج التجريبية ارتباطًا أوليًا بين النمط الجيني والنمط الظاهري: فقد ارتبطت بعض المتغيرات في المنطقة التحفيزية في أغلب الأحيان بالأعراض العصبية، بينما ظهرت متغيرات تسلسل الاستهداف إلى الميتوكوندريا في الحالات ذات النمط القلبي. وبعد فحص أربعة متغيرات مغلوطة المعنى، وجد الفريق أنها تضر بقابلية ذوبان بروتين NAXD أو نشاطه الإنزيمي أو ثباته الحراري؛ كما أظهرت الخلايا الليفية لثلاثة مرضى ارتفاعًا في العوامل المساعدة المتضررة وانخفاضًا في بروتين NAXD.

كان المرضى الأربعة الذين تلقوا علاجًا بحمض النيكوتينيك جميعًا على قيد الحياة وقت إعداد التقرير، وكان كل منهم قد مر بنوبة حمى واحدة على الأقل. ومع ذلك، لم تكن هذه تجربة عشوائية مضبوطة، ولم تتضمن مجموعة مقارنة من مرضى غير معالجين ذوي حالات مماثلة؛ كما أن عدد المرضى ضئيل للغاية، والمتغيرات والمظاهر السريرية غير متسقة. لذلك لا يمكن في الوقت الراهن سوى القول إن العلاج تزامن مع مسار مرضي أفضل، ولا يمكن الاستناد إلى ذلك للتأكد من أن حمض النيكوتينيك منع التدهور. ولا تزال السلامة طويلة الأمد، والجرعة المناسبة، وتوقيت بدء العلاج، وما إذا كانت الأنماط الفرعية المختلفة تستفيد بالقدر نفسه، بحاجة إلى متابعة منهجية.

ينطوي هذا الاكتشاف أيضًا على دلالة تشخيصية. فإذا اقتصر البحث السريري عن نقص NAXD على الأطفال المصابين باعتلال دماغي بعد العدوى، فقد تُغفل الحالات التي يغلب عليها فشل القلب أو التنكس العصبي قبل الولادة؛ وإذا ثبتت صحة الفرضية العلاجية، فسيؤثر توقيت التعرف على المرض مباشرة في فرصة التدخل. كما تختلف الجرعات العالية من حمض النيكوتينيك عن المكملات الغذائية المعتادة، ولا يجوز تحويل تقارير الحالات إلى أساس لتناوله ذاتيًا.

واستكشف فريق البحث في الوقت نفسه ما إذا كانت أدوية موجودة بالفعل قادرة على تحسين أيض الطاقة الخلوية. وأشار ملخص مؤتمر نُشر في مارس إلى أن الباحثين فحصوا 4,222 مركبًا معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، وحددوا 11 مركبًا مرشحًا أوليًا يجري الآن اختبارها بصورة أعمق في نماذج خلوية وحيوانية. ولا يزال مسار إعادة توظيف الأدوية هذا في مرحلة مبكرة؛ أما المهمة الأكثر إلحاحًا حاليًا فهي جمع بيانات عن مزيد من المرضى، وبناء بيانات عن التاريخ الطبيعي للمرض، والتحقق، باستخدام أساليب علاج ومتابعة متسقة، مما إذا كان فيتامين B3 يغير بالفعل معدلات البقاء والنتائج العصبية والقلبية.