Una fiebre puede provocar un deterioro repentino: la vitamina B3 ofrece pistas terapéuticas para la deficiencia de NAXD

Para la mayoría de los niños, la fiebre y las infecciones suelen ser episodios pasajeros; en los pacientes con deficiencia de NAXD, sin embargo, pueden desencadenar en cuestión de días una neurodegeneración irreversible o alteraciones cardíacas graves. Un estudio multinacional publicado en el Journal of Inherited Metabolic Disease presenta ahora una pista importante, aunque todavía preliminar: los cuatro niños tratados con dosis altas de niacina no solo siguen vivos, sino que también superaron posteriormente múltiples enfermedades febriles.

La deficiencia de NAXD, también conocida como PEBEL2, está causada por variantes patogénicas bialélicas del gen NAXD. En condiciones normales, la enzima NAXD repara el NAD(P)HX formado tras el daño del NADH y el NADPH; estas moléculas participan originalmente en la producción de energía celular y en reacciones de oxidación-reducción, pero, cuando los productos dañados no pueden eliminarse, pueden acumularse e interferir con el metabolismo. Hasta la fecha, la enfermedad solo se ha observado en un número extremadamente reducido de familias. Su evolución típica consiste en un deterioro brusco tras una infección o fiebre durante la lactancia o la primera infancia, que puede llegar a provocar una muerte prematura.

En esta ocasión, el equipo de investigación reunió datos de nueve pacientes nuevos, lo que muestra que las manifestaciones de la enfermedad son más diversas de lo que se sabía. Cuatro presentaron un deterioro de la función neurológica desencadenado por fiebre o enfermedad, mientras que otros cuatro manifestaron principalmente alteraciones cardíacas posteriores a una enfermedad; el noveno caso ya presentaba neurodegeneración grave durante el periodo fetal y culminó en una muerte fetal tras un parto prematuro. La localización de las variantes observadas también mostró ciertas correspondencias: los casos neurológicos afectaban principalmente a la región catalítica de la enzima, mientras que los casos cardíacos afectaban a la secuencia de localización mitocondrial. Sin embargo, los datos de los nueve pacientes aún no bastan para establecer reglas definitivas que permitan predecir la relación entre el genotipo y la evolución clínica.

Los experimentos celulares y proteicos aportaron una explicación biológica parcial de estas diferencias clínicas. Los investigadores analizaron cuatro variantes con cambio de sentido y descubrieron que reducían la solubilidad, la actividad enzimática o la estabilidad térmica de la proteína NAXD; los fibroblastos de tres pacientes también mostraron acumulación de NAD(P)HX y una disminución de la proteína NAXD. Esto aporta evidencia a nivel de las células de los pacientes de que el mecanismo de reparación de cofactores metabólicos dañados no funciona, más allá de tratarse únicamente de una inferencia genética.

La niacina es una forma de vitamina B3 y una materia prima utilizada por las células para sintetizar moléculas relacionadas con el NAD. Los investigadores plantean que aumentar su disponibilidad podría respaldar el funcionamiento celular durante el estrés metabólico causado por una infección. Los cuatro pacientes que recibieron dosis altas de niacina sobrevivieron y superaron episodios febriles recurrentes; este resultado también concuerda con casos aislados anteriores y con la orientación de estudios en animales, pero este estudio no fue un ensayo controlado aleatorizado y no permite descartar la influencia de las variantes de los pacientes, la gravedad de la enfermedad, el momento del tratamiento u otras medidas asistenciales.

La supervivencia tampoco significa que el daño neurológico o cardíaco preexistente se haya revertido. Los datos disponibles no permiten determinar la dosis óptima, cuándo debe iniciarse el tratamiento, durante cuánto tiempo debe administrarse ni si las distintas variantes responden de la misma manera; el número de casos y la duración del seguimiento tampoco bastan para evaluar plenamente los riesgos hepáticos, metabólicos y otros riesgos a largo plazo de las dosis altas de niacina. Por ello, este hallazgo debe considerarse una señal que justifica la realización de estudios clínicos formales, y no una base para que los niños en general tomen suplementos de vitamina B3 por cuenta propia.

El equipo también identificó 11 candidatos preliminares entre 4.222 compuestos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, que actualmente siguen siendo reevaluados en modelos celulares y animales. Para una enfermedad ultrarrara cuyos pacientes están dispersos y cuya evolución puede cambiar de forma repentina, los próximos pasos para determinar si la niacina puede modificar realmente el curso de la enfermedad serán realizar un diagnóstico genético temprano, crear registros multinacionales de casos y establecer normas uniformes de tratamiento y seguimiento.