إبقاء عامل التخثر في الدم مدة أطول: علاج جيني للهيموفيليا B يعزز الفعالية لدى الفئران

أتاح العلاج الجيني للهيموفيليا B لبعض المرضى إنتاج عامل التخثر التاسع (FIX) بأنفسهم بعد جرعة واحدة، لكن الفعالية لا تدوم لدى الجميع، كما أن التهاب الكبد والاستجابات المناعية المرتبطة بجرعة الناقل الفيروسي يحدّان من المجال العلاجي. ويتبع فريق من جامعة بروكسل الحرة في بلجيكا الآن نهجًا من زاوية أخرى: فلا يكتفي بإيصال الجين إلى الخلايا، بل يجعل أيضًا عامل التخثر الذي تنتجه الخلايا أطول بقاءً وأكثر كفاءة.

استندت هذه الدراسة، المنشورة في مجلة «Blood Advances»، إلى المتغير عالي النشاط FIX-Padua، وهو FIX-R338L، ثم دُمج مع ألبومين بشري مُهندَس خضع لثلاثة استبدالات في الأحماض الأمينية، لتكوين FIX-R338L-ALB(QMP). ويستطيع الألبومين بطبيعته البقاء في الدم مدة طويلة؛ وقد سعى الباحثون من خلال تصميم الدمج إلى إطالة زمن دوران FIX، فيما يشير QMP إلى التعديلات الثلاثة في الألبومين: E505Q وT527M وK573P.

وضع الفريق هذا البناء الجيني داخل ناقل AAV8 أو AAV8/DJ، واختبره على التوالي في فئران عادية وفئران مصابة بالهيموفيليا B. وبالمقارنة مع ناقل ضابط يعبّر عن FIX-R338L غير المدمج، حقق البناء الجديد تركيزًا مستدامًا لمستضد FIX بلغ نحو أربعة أضعاف، ونشاط تخثر بلغ نحو ثلاثة أضعاف؛ كما صحّح النمط الظاهري للنزف على المدى الطويل في نموذج الهيموفيليا. والمقارنة هنا هي مع بناء تجريبي غير مدمج، ولا يمكن تفسيرها مباشرة على أن الفعالية تفوق العلاجات المعتمدة حاليًا بأربعة أضعاف.

لم تُظهر نتائج السلامة الأولية إشارات تحذيرية إضافية. وخلال فترة الدراسة، لم تُكتشف أجسام مضادة لـFIX، أو زيادة في ناقلة أمين الألانين، أو ارتشاح للخلايا المناعية في الكبد، كما لم يرتفع مستوى ثنائي الوحدات D، ما يشير إلى عدم وجود دليل حتى الآن، ضمن هذه الحيوانات وظروف المراقبة، على سمية كبدية أو زيادة في خطر التخثر. وحتى بعد تحصين معظم الفئران المصابة بالهيموفيليا B التي تلقت العلاج تحصينًا نشطًا ببروتين FIX ومادة مساعدة، ظلّت قادرة على تكوين تحمّل مناعي تشارك فيه الخلايا التائية التنظيمية.

قد لا تقتصر الدلالة العملية لزيادة الفعالية على توليد نشاط تخثر أكبر. فإذا أمكن تحقيق الفعالية نفسها باستخدام كمية أقل من ناقل AAV، فقد يقلل ذلك نظريًا احتمال حدوث استجابات مناعية يسببها الناقل والعبء الواقع على الكبد، وقد يوسّع أيضًا النافذة العلاجية للعلاج الجيني. غير أن الدراسة لم تثبت مباشرة لدى البشر حتى الآن أن جرعة أقل تكفي للحفاظ على الفعالية، ولا يزال ذلك اتجاهًا تطويريًا مستنتجًا من نتائج الفئران.

كذلك لا تستطيع النماذج الحيوانية محاكاة استجابات المناعة والتخثر البشرية تجاه AAV أو الألبومين المُهندَس أو FIX عالي النشاط بصورة كاملة. وإضافة إلى ضرورة تحديد الحد الأدنى من جرعة الناقل الفعالة، ينبغي في الخطوة التالية تقييم مدى استقرار التعبير على المدى الطويل، وما إذا كانت الأجسام المضادة الموجودة مسبقًا لـAAV لدى مختلف المرضى تؤثر في العلاج، وما إذا كان يمكن إبقاء خطر التخثر تحت السيطرة في دراسات أوسع نطاقًا. لذلك تمثل هذه النتائج تصميمًا مرشحًا ملموسًا للجيل التالي من العلاجات الجينية للهيموفيليا B، أكثر من كونها دليلًا بشريًا يتيح بالفعل استبدال العلاجات الحالية.