Encaminar a las células B raras por la vía correcta: tres estudios en primates impulsan el diseño de vacunas contra el VIH

La parte más difícil de desarrollar una vacuna contra el VIH no consiste únicamente en despertar una respuesta inmunitaria, sino en hacer que células B extremadamente raras recorran una vía de maduración larga y precisa hasta producir «anticuerpos ampliamente neutralizantes» capaces de reconocer numerosas variantes del virus. Tres estudios en primates no humanos han alcanzado ahora este objetivo desde puntos de partida distintos, lo que indica que una vacuna quizá pueda funcionar como una enseñanza por etapas: primero identificar las células B adecuadas y después dirigir, mediante inmunizaciones posteriores, la respuesta de anticuerpos hacia zonas vulnerables de la envoltura del VIH.

Uno de los estudios dispuso en la superficie de liposomas trímeros de proteínas de la envoltura de distintas cepas del VIH y los administró secuencialmente a macacos. Los 6 animales que recibieron esta vacuna liposomal multivalente desarrollaron respuestas de neutralización sérica entre distintas cepas; en todos ellos, la IgG sérica pudo neutralizar más del 49% de los 67 virus analizados, mientras que los dos con mejores resultados alcanzaron el 70% y el 64%, respectivamente. La microscopía crioelectrónica mostró además que los anticuerpos de 4 macacos atacaban el vértice del trímero de la envoltura del VIH de una manera similar a la del anticuerpo humano ampliamente neutralizante PG9.

Otro estudio se centró en el punto de partida de la respuesta inmunitaria. Los investigadores diseñaron el inmunógeno CAP256.OPT4 específicamente para activar células B precursoras capaces de desarrollarse hasta convertirse en anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al vértice V2; en comparación con la proteína de la envoltura del VIH de tipo silvestre, su eficiencia de iniciación aumentó entre unas 30 y 400 veces. Ya fuera mediante un virus quimérico de inmunodeficiencia símica/humana, nanopartículas proteicas o administración de mRNA, el equipo observó una respuesta inicial en un plazo de 4 semanas y detectó amplitud de neutralización en el plasma aproximadamente a las 12 semanas.

En este conjunto de experimentos, el espectro de neutralización de más del 90% de los macacos abarcó virus portadores del difícilmente superable glicano Asn130, y algunos animales infectados con el virus quimérico llegaron a neutralizar el 90% de los 21 virus analizados. El análisis estructural reveló que tres linajes de anticuerpos formaban regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada largas, delgadas y en forma de aguja, capaces de atravesar la barrera de glicanos del vértice de la envoltura. Este resultado muestra que la vacuna no solo produjo una actividad sérica aparentemente amplia, sino que también indujo la estructura molecular prevista.

El tercer estudio completó un régimen de iniciación y refuerzo con direccionamiento a la línea germinal dirigido a la región de glicanos V3 de la envoltura del VIH e indujo células B de memoria similares a BG18 en primates no humanos con distintos antecedentes genéticos. Al menos la mitad de los animales desarrolló linajes de anticuerpos ampliamente neutralizantes, con una amplitud de neutralización que alcanzó como máximo el 67% de la del anticuerpo de referencia BG18; el 44% de los animales presentó una actividad ampliamente neutralizante detectable en el suero, y en un caso el título se situó dentro del intervalo que, según las previsiones de los investigadores, podría ofrecer protección frente a múltiples aislados del VIH. Los datos estructurales también mostraron que los anticuerpos inducidos por la vacuna reprodujeron los modos de contacto fundamentales entre los anticuerpos humanos similares a BG18 y la envoltura viral.

La relevancia común de los tres estudios radica en que ya no esperan obtener por azar los anticuerpos ideales con una sola vacunación. En su lugar, mediante el «direccionamiento a la línea germinal» y la inmunización secuencial, activan primero precursores raros y después seleccionan gradualmente mutaciones favorables. Las regiones de la envoltura elegidas como objetivo, las plataformas de administración, el número de animales y los paneles de virus analizados no son los mismos, por lo que los porcentajes de neutralización no pueden clasificarse mediante una comparación directa; la posibilidad de integrar las distintas estrategias sigue siendo también una cuestión para la siguiente etapa.

Una limitación aún más importante es que estos resultados siguen procediendo de primates no humanos y demuestran principalmente que las vacunas pueden moldear los linajes de anticuerpos deseados, pero todavía no que puedan prevenir la infección por VIH en seres humanos. La frecuencia de las células B precursoras, la velocidad de maduración inmunitaria, el número de vacunaciones, el título protector y la durabilidad podrían ser distintos en humanos. Los próximos estudios clínicos deberán responder si esta orientación inmunitaria de precisión puede reproducirse de forma estable en poblaciones diversas y si los anticuerpos generados se traducen realmente en una protección sostenida frente a la infección.