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El ensayo en pancreatitis aguda carece de coordenadas para los criterios de valoración, y Auxora coloca la insuficiencia respiratoria grave en primer plano
La FDA y CalciMedica alcanzaron un consenso sobre el criterio de valoración principal del ensayo de la siguiente fase, pero la señal de insuficiencia respiratoria que sustenta esta vía de desarrollo procede de un número reducido de acontecimientos y aún debe validarse en un estudio prospectivo.
Tras la hospitalización por pancreatitis aguda, lo que realmente pone en peligro la vida a menudo no se limita al propio páncreas, sino que es la propagación de la inflamación por todo el organismo, que finalmente compromete los pulmones y otros órganos. Sin embargo, en este ámbito, que carece de medicamentos aprobados, ni siquiera existen precedentes consolidados de criterios de valoración de eficacia capaces de sustentar un ensayo de registro. CalciMedica afirma ahora que ha alcanzado un consenso con la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) sobre cómo evaluar el próximo ensayo de fase 2 avanzada de Auxora, trazando una vía regulatoria más clara para el programa de desarrollo.
Según los resultados de la reunión de tipo C anunciados por la empresa, la insuficiencia respiratoria grave de nueva aparición será el criterio de valoración principal; la insuficiencia multiorgánica y el tiempo necesario para cumplir las condiciones médicas para el alta serán criterios de valoración secundarios clave. El ensayo también ayudará a confirmar los criterios de selección de pacientes y a elegir los criterios de valoración para el ensayo de fase 3. En cuanto al diseño completo de la fase 3, ambas partes aún deberán debatirlo en reuniones posteriores, por lo que el consenso actual no equivale a que la FDA haya determinado la eficacia ni constituye un compromiso de aprobación.
Auxora, también conocido como zegocractin, es un inhibidor intravenoso de los canales de calcio activados por la liberación de calcio (canales CRAC). Estos canales participan en la liberación de citocinas por las células inmunitarias y también regulan la entrada de iones de calcio en el endotelio y los tejidos de los órganos; mediante la inhibición de señales sobreactivadas, CalciMedica espera reducir simultáneamente la inflamación sistémica y el daño vascular y tisular, evitando que la enfermedad progrese hasta la insuficiencia respiratoria.
El fundamento del nuevo criterio de valoración procede del ensayo CARPO, ya completado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El estudio incluyó a 216 pacientes con pancreatitis aguda y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, de los cuales 214 entraron en el análisis por intención de tratar modificada. El criterio de valoración principal original del ensayo —el tiempo necesario para recuperar la tolerancia a los alimentos sólidos— no se alcanzó en la población general; solo algunos pacientes con hematocrito más elevado o lesiones más graves en las pruebas de imagen mostraron señales más claras.
Los resultados sobre insuficiencia respiratoria fueron más llamativos, pero también deben interpretarse en el contexto del tamaño de la muestra: 4 personas del grupo placebo desarrollaron insuficiencia respiratoria grave de nueva aparición, al igual que 4 personas del grupo de dosis baja, mientras que no hubo ningún caso en los grupos de dosis media y alta. Por tanto, la «reducción completa» descrita por la empresa se basa en un número reducido de acontecimientos y, además, este era originalmente un criterio de valoración secundario. Elevarlo a criterio de valoración principal del próximo ensayo tiene precisamente como objetivo confirmar, mediante un estudio preespecificado y con mayor potencia estadística, si la señal puede reproducirse.
El ensayo también evaluará prospectivamente si la lactato deshidrogenasa (LDH) puede utilizarse como biomarcador de enriquecimiento. Un análisis exploratorio de CARPO mostró que las personas con niveles basales más altos de LDH tenían mayor probabilidad de presentar insuficiencia respiratoria grave y también concentraciones más elevadas de interleucina-6. La prueba de LDH es rápida y ampliamente disponible, pero refleja daño tisular generalizado y no es un indicador específico de pancreatitis; determinar si puede identificar de manera consistente a los pacientes con mayor probabilidad de empeorar y también de beneficiarse sigue siendo una cuestión que el nuevo ensayo deberá responder.
CalciMedica aún no ha anunciado el número previsto de participantes, la fecha de inicio ni los supuestos estadísticos de este ensayo, y las actas de la reunión con la FDA tampoco se han hecho públicas; en esta etapa, la descripción del consenso regulatorio procede principalmente de la empresa. En cuanto a la seguridad, un ensayo del mismo fármaco en lesión renal aguda se suspendió temporalmente debido a un desequilibrio en las muertes; la empresa y expertos externos afirmaron que no se había detectado toxicidad relacionada con el fármaco, y posteriormente la FDA tampoco formuló observaciones sobre el protocolo modificado, pero la empresa no tiene actualmente previsto reanudar la administración del tratamiento en ese ensayo. Para Auxora, el siguiente paso no consiste únicamente en demostrar que un criterio de valoración puede medirse, sino también en demostrar que una señal inicial de pequeña magnitud puede traducirse en un beneficio clínico creíble.