تطوير الأدوية · us
تجربة التهاب البنكرياس الحاد تفتقر إلى معالم واضحة لنقاط النهاية، وAuxora تضع الفشل التنفسي الشديد في الصدارة
توصلت FDA وCalciMedica إلى توافق بشأن نقطة النهاية الرئيسية للتجربة التالية، لكن إشارة الفشل التنفسي التي تدعم هذا المسار التطويري لا تستند إلا إلى عدد قليل من الأحداث، ولا تزال بحاجة إلى التحقق منها في دراسة استباقية.
بعد دخول المستشفى بسبب التهاب البنكرياس الحاد، غالبًا ما لا يقتصر الخطر الحقيقي المهدد للحياة على البنكرياس نفسه، بل يمتد الالتهاب إلى أنحاء الجسم، ليؤثر في نهاية المطاف في الرئتين وأعضاء أخرى. ومع ذلك، ففي هذا المجال الذي يفتقر إلى أدوية معتمدة، لا توجد حتى سوابق ناضجة لنقاط نهاية للفعالية يمكنها دعم تجربة تسجيلية. وتقول CalciMedica الآن إنها توصلت إلى توافق مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بشأن طريقة تقييم تجربة Auxora التالية في المرحلة المتأخرة من المرحلة الثانية، ما يرسم مسارًا تنظيميًا أوضح لخطة التطوير.
وفقًا لنتائج اجتماع Type C التي أعلنتها الشركة، سيُدرج الفشل التنفسي الشديد حديث الظهور بوصفه نقطة النهاية الرئيسية؛ فيما سيكون فشل عدة أعضاء والوقت اللازم لاستيفاء شروط الخروج من المستشفى من الناحية الطبية نقطتي نهاية ثانويتين رئيسيتين. وستساعد هذه التجربة أيضًا في تأكيد معايير اختيار المرضى وفي اختيار نقاط النهاية لتجربة المرحلة الثالثة. أما التصميم الكامل للمرحلة الثالثة، فلا يزال يتعين على الطرفين مناقشته في اجتماعات لاحقة؛ ولذلك لا يعني التوافق الحالي أن FDA أقرت بالفعالية، كما أنه لا يمثل تعهدًا بالموافقة.
يُعرف Auxora أيضًا باسم zegocractin، وهو مثبط لقنوات الكالسيوم المنشطة بتحرر الكالسيوم (CRAC channel) يُعطى عن طريق الحقن الوريدي. وتشارك هذه القنوات في إفراز السيتوكينات من الخلايا المناعية، كما تنظم تدفق أيونات الكالسيوم إلى الخلايا البطانية وأنسجة الأعضاء؛ وتأمل CalciMedica، من خلال تثبيط الإشارات مفرطة النشاط، في خفض الالتهاب الجهازي والأضرار التي تلحق بالأوعية الدموية والأنسجة في الوقت نفسه، ومنع تطور الحالة إلى فشل تنفسي.
يستند اعتماد نقطة النهاية الجديدة إلى تجربة CARPO المكتملة، وهي تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالعلاج الوهمي. شملت الدراسة 216 مريضًا بالتهاب البنكرياس الحاد المصحوب بمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، ودخل 214 منهم في تحليل النية المعدلة للعلاج. ولم تتحقق نقطة النهاية الرئيسية الأصلية للتجربة — وهي الوقت اللازم لاستعادة القدرة على تحمل الأطعمة الصلبة — لدى مجتمع الدراسة ككل؛ ولم تظهر إشارة أوضح إلا لدى بعض المرضى ذوي الهيماتوكريت الأعلى أو الآفات الأشد في التصوير.
كانت نتائج الفشل التنفسي أكثر بروزًا، لكنها يجب أن تُفسر أيضًا في ضوء حجم العينة: شهدت مجموعة العلاج الوهمي 4 حالات من الفشل التنفسي الشديد حديث الظهور، وكذلك شهدت مجموعة الجرعة المنخفضة 4 حالات، فيما لم تُسجل أي حالة في مجموعتي الجرعتين المتوسطة والعالية. ولذلك فإن ما تصفه الشركة بأنه «انخفاض كامل» يستند إلى عدد قليل من الأحداث، فضلًا عن أن هذه كانت في الأصل نقطة نهاية ثانوية. والهدف من رفعها إلى نقطة النهاية الرئيسية في التجربة التالية هو التحقق، من خلال دراسة محددة مسبقًا وذات قوة إحصائية أكبر، مما إذا كان يمكن تكرار الإشارة.
ستقيّم التجربة أيضًا بصورة استباقية إمكان استخدام نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) بوصفها واسمًا حيويًا للإثراء. وأظهر تحليل استكشافي لتجربة CARPO أن أصحاب المستويات الأعلى من LDH عند خط الأساس كانوا أكثر عرضة للإصابة بفشل تنفسي شديد، كما كانت لديهم تراكيز أعلى من الإنترلوكين-6. وفحص LDH سريع وشائع، لكنه يعكس تلفًا واسع النطاق في الأنسجة، وليس مؤشرًا نوعيًا لالتهاب البنكرياس؛ وما إذا كان يستطيع تحديد المرضى الأكثر عرضة للتدهور والأكثر احتمالًا للاستفادة بصورة ثابتة لا يزال سؤالًا يجب أن تجيب عنه التجربة الجديدة.
لم تعلن CalciMedica بعد العدد المستهدف للمشاركين في هذه التجربة أو موعد بدئها أو افتراضاتها الإحصائية، كما لم يُنشر محضر اجتماع FDA، ولذلك يستند وصف التوافق التنظيمي في المرحلة الحالية بصورة رئيسية إلى الشركة. وفيما يتعلق بالسلامة، سبق أن أُوقفت مؤقتًا تجربة للدواء نفسه في إصابات الكلى الحادة بسبب اختلال في توازن الوفيات؛ وقالت الشركة وخبراء خارجيون إنه لم تُكتشف سمية مرتبطة بالدواء، كما لم تقدم FDA لاحقًا أي ملاحظات على الخطة المعدلة، لكن الشركة لا تخطط حاليًا لاستئناف إعطاء الدواء في تلك التجربة. وبالنسبة إلى Auxora، لا تقتصر الخطوة التالية على إثبات إمكان قياس نقطة نهاية، بل تشمل أيضًا إثبات أن الإشارة المبكرة المستندة إلى عينة صغيرة يمكن أن تتحول إلى فائدة سريرية موثوقة.