Investigación biomédica · asia
Un nuevo esqueleto entre diez millones de moléculas: Fujifilm y centros académicos validan inhibidores de enzimas de señalización bacteriana
Partiendo de un compuesto natural, el equipo seleccionó candidatos entre unos 12 millones de moléculas y después validó su actividad mediante síntesis y ensayos enzimáticos. El resultado ofrece un nuevo punto de partida para intervenir en las vías de patogenicidad y resistencia bacterianas, aunque aún quedan varias etapas por superar antes de llegar al tratamiento de infecciones.
Una de las vías para buscar nuevos fármacos frente a las bacterias resistentes consiste en intervenir en los sistemas de señalización que les permiten percibir el entorno y ajustar su comportamiento patógeno. Fujifilm, en colaboración con varias instituciones de investigación japonesas, utilizó un cribado computacional para identificar nuevos inhibidores de enzimas bacterianas y confirmó su actividad mediante síntesis química y experimentos. Así, moléculas que hasta entonces solo existían en una base de datos virtual se convirtieron en compuestos físicos que pueden seguir investigándose.
La investigación se centró en las histidina quinasas (histidine kinase). Estas enzimas participan en la señalización bacteriana y pueden influir en la patogenicidad, la resistencia y la formación de biopelículas. El equipo se dirigió a la región H-box, relativamente conservada, con la intención de bloquear la reacción de fosforilación que inicia la señalización. Como este sistema de señalización bacteriana no existe en el organismo humano, resulta atractivo como diana para nuevos fármacos, pero eso no significa que sus inhibidores sean intrínsecamente seguros.
El punto de partida fue waldiomycin, un inhibidor natural conocido. La Universidad de Okayama señaló que esta molécula es tóxica para las células animales y tiene una estructura compleja, lo que dificulta tanto su síntesis como su posterior optimización. Por ello, la investigación buscó esqueletos moleculares diferentes, con la intención de conservar la acción sobre la diana y obtener estructuras químicas más fáciles de sintetizar y modificar.
Fujifilm denomina AI-AAM a esta tecnología, que combina inteligencia artificial y «mapeo de aminoácidos». Según la explicación de la Universidad de Osaka, los investigadores calcularon primero descriptores a partir de una parte de la estructura de waldiomycin para caracterizar con qué aminoácidos podría interactuar la molécula. Después buscaron moléculas con características similares en una base de datos virtual de unos 12 millones de compuestos. Este método permite seleccionar también compuestos con formas diferentes, sin necesidad de disponer previamente de la estructura tridimensional detallada de la proteína diana.
El cribado produjo finalmente 714 candidatos. La Universidad de Osaka indicó además que el equipo seleccionó nuevos esqueletos y sintetizó 17 compuestos y derivados, cuya acción evaluó sobre histidina quinasas procedentes de bacterias patógenas. Dos de ellos mostraron una actividad inhibidora más intensa. Esto aporta evidencia del paso de la predicción computacional a la validación experimental; los 714 candidatos no pueden considerarse, en su totalidad, moléculas de eficacia confirmada.
También hay indicios experimentales que respaldan el lugar de acción. Tras modificar residuos de aminoácidos de la región H-box, los investigadores observaron una disminución clara de la actividad inhibidora de los derivados. Estos resultados, junto con los análisis de espectrometría de masas y otros datos, respaldan que actúan en la misma región que waldiomycin. Estas pruebas aportan una base mecanística a los resultados del cribado, pero la inhibición de la actividad enzimática todavía no permite deducir directamente que pueda controlarse una infección.
Los resultados se publicaron el 30 de septiembre de 2026 en The Journal of Antibiotics. Las instituciones colaboradoras incluyen la Universidad de Osaka, la Universidad de Okayama, la Universidad de Kindai, el Instituto de Química Microbiana, la Universidad de Kyushu y Fujifilm. El avance actual consiste en la obtención de nuevos esqueletos y la demostración experimental de su actividad; aún no se ha establecido su eficacia clínica. Los siguientes pasos siguen requiriendo optimizar las moléculas y esclarecer si pueden actuar eficazmente en un entorno de infección, así como si su seguridad y su exposición en el organismo son suficientes para sustentar un tratamiento.