Nuevos fármacos contra el cáncer · global
Desempaquetar el fármaco tóxico dentro de las células cancerosas sin anticuerpos: un profármaco activado por el inmunoproteasoma reduce el cáncer de pulmón en ratones
El equipo de investigación utilizó como interruptor el inmunoproteasoma, más activo dentro de las células cancerosas, para liberar selectivamente la potente molécula tóxica MMAE; los tumores en ratones se redujeron de forma considerable y la tolerabilidad a corto plazo fue buena, pero antes de llegar a ensayos en humanos aún deben superarse obstáculos relacionados con la distribución del fármaco, la seguridad inmunitaria y la ventana terapéutica.
Los conjugados anticuerpo-fármaco transportan moléculas altamente tóxicas hasta los tumores, pero para ello las células cancerosas deben presentar antígenos reconocibles en su superficie. Ahora, los investigadores intentan trasladar al interior celular el origen de esa selectividad: en vez de buscar marcadores superficiales, aprovechan la mayor actividad del inmunoproteasoma en las células cancerosas para desbloquear in situ un fármaco citotóxico que inicialmente permanece sellado.
El estudio, publicado en *Signal Transduction and Targeted Therapy*, unió la monometil auristatina E (MMAE) al tetrapéptido ATMW mediante un enlazador autoinmolativo. La MMAE es un inhibidor de los microtúbulos utilizado en varios conjugados anticuerpo-fármaco y resulta muy tóxica en estado libre; solo después de que el inmunoproteasoma reconoce y escinde el ATMW, el enlazador se descompone y libera MMAE activa. Los ensayos con enzimas purificadas mostraron que la capacidad del proteasoma estándar para liberar MMAE era aproximadamente cuatro veces menor.
Los experimentos celulares respaldaron aún más este mecanismo. El profármaco mantuvo su capacidad citotóxica a concentraciones nanomolares bajas, e incluso inferiores, en células de linfoma y de cáncer de pulmón microcítico con mayor actividad del inmunoproteasoma, mientras que su toxicidad disminuyó claramente en células con menor actividad del inmunoproteasoma. Cuando los investigadores bloquearon el inmunoproteasoma con inhibidores o redujeron la subunidad β5i en células NCI-H446 de cáncer de pulmón microcítico, la toxicidad del profármaco también disminuyó; en cambio, tras aumentar mediante interferón γ la actividad de β5i en otro tipo de células de cáncer de pulmón, la potencia del profármaco se incrementó casi diez veces.
Los estudios en animales fueron de pequeña escala, pero aportaron evidencia preliminar *in vivo*. En el primer ensayo, con solo 3 ratones por grupo, el grupo tratado con MMAE libre presentó rápidamente una grave pérdida de peso y todos los animales murieron; en cambio, los ratones que recibieron el profármaco en una dosis equivalente de MMAE completaron 9 días de administración sin una pérdida de peso significativa. En otro ensayo de xenoinjerto de cáncer de pulmón microcítico humano NCI-H446, con 5 ratones por grupo, ambas dosis, de 0,83 y 1,66 mg/kg, redujeron los tumores, y el grupo de dosis alta mostró una regresión casi completa; tras extirpar los tumores, la MMAE libre solo se detectó en los grupos que habían recibido el profármaco.
El inmunoproteasoma no es exclusivo de las células cancerosas: también está presente en las células inmunitarias y aumenta especialmente en respuesta a señales inflamatorias. Por ello, el posible daño accidental al sistema inmunitario es una cuestión que esta estrategia debe resolver. En organoides de amígdalas procedentes de 11 donantes, el equipo observó que el profármaco preservaba mejor que la MMAE libre poblaciones como los plasmablastos y las células T reguladoras; sin embargo, este tipo de experimentos *ex vivo* a corto plazo todavía no puede sustituir una evaluación completa de la toxicidad inmunitaria y de las citocinas.
Por ahora, la evidencia se limita a células, organoides y ratones, con tamaños de muestra reducidos, y el principal ensayo tumoral no comparó directamente el profármaco con conjugados anticuerpo-fármaco ni con tratamientos estándar. Aún no se ha aclarado si el profármaco puede circular de forma estable en el organismo humano y penetrar eficazmente en los tumores, ni si la actividad del inmunoproteasoma puede convertirse en un indicador fiable para seleccionar pacientes; tampoco se han establecido todavía la dosis máxima tolerada, la toxicidad a largo plazo ni una farmacocinética completa. Este trabajo demuestra un nuevo principio de activación intracelular, no una terapia que ya pueda sustituir a los tratamientos dirigidos mediante anticuerpos.