Mismo biomarcador, distinta respuesta farmacológica: un chip de la barrera tumoral cerebral capta las diferencias entre pacientes

El reto de tratar el glioblastoma no radica únicamente en si un fármaco puede destruir las células cancerosas, sino también en si puede atravesar la barrera vascular que permanece parcialmente intacta alrededor del tumor. Un equipo de investigación surcoreano ha integrado ahora ambas cuestiones en un mismo chip microfluídico, con el objetivo de reproducir las características de la barrera y la respuesta farmacológica del margen tumoral de cada paciente antes de que reciba tratamiento.

Este estudio, realizado conjuntamente por el Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea, la Universidad Sungkyunkwan, el Centro Médico CHA Bundang y la Universidad de Medicina CHA, se publicó el 27 de junio en «Small». En la capa superior del chip, células endoteliales microvasculares cerebrales humanas forman un canal vascular; en la capa inferior, astrocitos normales y células de glioblastoma derivadas de pacientes se cultivan conjuntamente en una matriz tridimensional. El modelo ampliado también incorpora pericitos vasculares y microglía para simular las interacciones entre el tumor, las células gliales, los vasos sanguíneos y el entorno inmunitario.

El estudio se centró en el margen donde el tumor infiltra el tejido cerebral normal, y no en el núcleo tumoral. El equipo observó que, después de la interacción entre el tumor y las células circundantes, cambiaban la permeabilidad vascular, las uniones estrechas intercelulares, los genes relacionados con la expulsión de fármacos y el estado de los astrocitos. El grado de integridad de la barrera también varió entre los chips de distintos pacientes.

La comparación principal incluyó a tres pacientes recién diagnosticados. Los tumores de los tres eran de tipo IDH silvestre y todos presentaban metilación del promotor de MGMT; esta última suele considerarse un biomarcador asociado con una mayor probabilidad de respuesta al agente alquilante temozolomida. Sin embargo, la sensibilidad a la temozolomida medida mediante los chips mostró diferencias claras: el modelo del paciente B presentó la respuesta más intensa, el del paciente C una respuesta intermedia y el del paciente A una respuesta más débil. Al utilizar el anticuerpo antiangiogénico bevacizumab, el modelo B mostró una respuesta significativa, el modelo A no presentó ningún efecto detectable y el modelo C mostró únicamente una ligera tendencia que no alcanzó significación estadística.

Estas diferencias coincidieron, en términos generales, con la evolución clínica posterior de los pacientes. El modelo A presentó la peor respuesta a ambos fármacos, y el paciente correspondiente tuvo la supervivencia libre de progresión más corta durante el tratamiento con temozolomida y también la supervivencia más corta tras recibir bevacizumab después de la progresión de la enfermedad. El modelo B mostró la mejor respuesta, y su paciente tuvo los dos periodos de evolución más prolongados; C quedó en una posición intermedia. Otro modelo sin metilación de MGMT careció de una respuesta clara a la temozolomida, lo que también concuerda con la tendencia clínica general.

El estudio también mostró que una barrera más «permeable» no implica necesariamente que el tratamiento sea más eficaz. Aunque el modelo A presentaba una mayor permeabilidad, sus células tumorales seguían siendo poco sensibles a ambos fármacos. En cambio, el modelo B tenía una barrera relativamente intacta, pero mostró la respuesta farmacológica más intensa. Esto indica que la eficacia podría depender simultáneamente de la penetración del fármaco, el transporte de expulsión y la sensibilidad intrínseca de las células cancerosas; los marcadores tumorales como MGMT o los hallazgos de imagen, por sí solos, podrían no ser suficientes para abarcar estas diferencias.

No obstante, la capacidad de «predecir» sigue siendo, por ahora, un potencial pendiente de validación y no una capacidad clínica establecida. La comparación principal incluyó solo a tres pacientes, y el estudio examinó si los resultados de los chips coincidían con la evolución clínica cuando esta ya se conocía. Las concentraciones fijas de los fármacos y los tiempos de exposición utilizados in vitro tampoco pueden reproducir por completo el metabolismo, la respuesta inmunitaria ni las variaciones de dosis en el organismo humano. Para incorporar este método al proceso de selección de fármacos, todavía será necesario confirmar, en grupos de pacientes más grandes, independientes y prospectivos, la tasa de éxito de fabricación, la reproducibilidad de los resultados, el tiempo de respuesta y si la orientación proporcionada por el chip puede mejorar realmente los resultados terapéuticos.