La negativización de la señal tumoral en sangre antes de la cirugía perfila el riesgo de recaída tras la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón

Las imágenes obtenidas antes de la resección del cáncer de pulmón pueden mostrar cuánto se ha reducido el tumor, pero no necesariamente permiten ver las lesiones residuales microscópicas dispersas por el organismo. Un análisis de biomarcadores del ensayo de fase III CheckMate 77T propone otra ventana de observación: seguir el ADN tumoral circulante (ctDNA) en la sangre y combinarlo con la anatomía patológica de la cirugía y las características clínicas podría permitir distinguir con mayor precisión qué pacientes presentan un menor riesgo de recaída y cuáles aún albergan señales de peligro.

CheckMate 77T incluyó a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable en estadios IIA a IIIB y comparó nivolumab combinado con quimioterapia antes de la cirugía, seguido de nivolumab después de la intervención, frente a un grupo placebo con el mismo esquema. Tras una mediana de seguimiento de 41 meses en la población aleatorizada total, el grupo de nivolumab presentó un menor riesgo de recaída, progresión o muerte, con una razón de riesgos de 0,61; sin embargo, en el primer análisis intermedio preespecificado, la diferencia en la supervivencia global aún no había superado el umbral de significación estadística.

El equipo investigador diseñó pruebas personalizadas de ctDNA a partir de la información del tejido tumoral para buscar variantes tumorales específicas de cada paciente antes y después del tratamiento. De los 190 pacientes aptos para el análisis de biomarcadores, 140 contaban con resultados interpretables de ctDNA tanto antes como después del tratamiento preoperatorio; el 66% del grupo de nivolumab alcanzó la eliminación del ctDNA antes de la cirugía, frente al 38% del grupo placebo. En el grupo de nivolumab, la mitad de quienes eliminaron el ctDNA alcanzó una respuesta patológica completa; entre quienes no lo eliminaron, nadie alcanzó este criterio, lo que indica que la señal sanguínea y la muestra de la resección aportan información concordante, aunque no completamente superpuesta.

La monitorización posoperatoria también reveló una señal de alarma más contundente. Los 13 pacientes que inicialmente eran negativos para enfermedad residual molecular y posteriormente pasaron a ser positivos durante el tratamiento adyuvante sufrieron una recaída; esta conversión se observó en 4 pacientes del grupo de nivolumab y en 9 del grupo placebo. La muestra es muy pequeña y no permite estimar a partir de ella el desenlace individual, pero respalda la interpretación del riesgo de recaída mediante cambios longitudinales, en lugar de una única extracción de sangre.

Para integrar estos indicios, los investigadores utilizaron el 80% de los datos de la población evaluable para biomarcadores para entrenar un modelo de bosque aleatorio de supervivencia y probaron el modelo con el 20% restante. La eliminación del ctDNA antes de la cirugía, la ausencia de afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos N2, la respuesta patológica completa, la histología escamosa y haber recibido nivolumab fueron predictores más importantes de la supervivencia libre de eventos. El índice de discriminación del modelo fue de 0,79 en los datos de entrenamiento y descendió a 0,65 en los datos de prueba, lo que indica que detectó cierta señal, pero que su capacidad de generalización sigue siendo limitada; además, el modelo predice el riesgo de supervivencia, pero no demostró que pueda identificar con precisión qué paciente obtendrá un beneficio adicional de nivolumab.

El análisis también mostró que los pacientes con variantes en KEAP1, STK11, CDKN2A o SMARCA4, entre otras, asociadas anteriormente con frecuencia a un mal pronóstico, no están necesariamente imposibilitados para beneficiarse de la inmunoterapia perioperatoria. Esto advierte que, en la práctica clínica, no debería excluirse un tratamiento basándose en una única variante genética; sin embargo, el número de pacientes en cada subgrupo genético fue limitado y los intervalos de confianza de algunos resultados fueron amplios, por lo que aún no constituyen una base independiente suficiente para prescribir.

La principal limitación de este trabajo es que solo alrededor del 41% de los pacientes aleatorizados disponía de muestras pareadas de tumor y sangre que cumplían los requisitos; varios análisis fueron exploratorios y realizados a posteriori, y el modelo incorporó la eliminación del ctDNA y la respuesta patológica, datos que solo se conocen después del tratamiento, por lo que no puede utilizarse directamente antes de iniciar la terapia y tampoco ha sido validado en una población externa. Por ahora, resulta más razonable considerar el ctDNA y los resultados patológicos como herramientas para diseñar futuros ensayos de estratificación del riesgo que examinen qué pacientes pueden reducir el tratamiento de forma segura y cuáles necesitan intensificar la intervención posoperatoria, en lugar de modificar de inmediato el tratamiento ya establecido para un paciente concreto.