Cambiar a las células madre una «etiqueta de reconocimiento» podría evitar la quimioterapia previa al trasplante

El trasplante de células madre hematopoyéticas puede reconstruir el sistema sanguíneo, pero lo que suele resultar realmente disuasorio ocurre antes del trasplante: por lo general, los pacientes deben someterse a quimioterapia en dosis altas o radioterapia para liberar espacio en la médula ósea, con consecuencias que incluyen infecciones, daño orgánico, infertilidad y riesgo de desarrollar posteriormente un segundo cáncer. Un estudio publicado en *Nature* propone otra vía: cambiar primero la «etiqueta» que reconocen los anticuerpos en las células terapéuticas y después eliminar selectivamente, mediante mecanismos inmunitarios, las células no modificadas.

Esta etiqueta se encuentra en la proteína KIT, también conocida como CD117, presente en la superficie de las células madre hematopoyéticas. El equipo utilizó edición de bases o edición prime para modificar aminoácidos específicos de la región extracelular de KIT, de modo que el anticuerpo terapéutico anti-KIT dejara de reconocer las células trasplantadas, procurando al mismo tiempo conservar las funciones originales de señalización, diferenciación e injerto de KIT. Así, el anticuerpo puede suprimir las células originales del paciente o aquellas que no se editaron correctamente, pero respeta las células portadoras del epítopo protector de KIT, lo que elimina la limitación de tener que esperar a que el anticuerpo desaparezca por completo del organismo antes del trasplante.

Los investigadores combinaron después esta modificación protectora con la edición del potenciador específico de los eritrocitos de BCL11A. Reducir la actividad de BCL11A puede reactivar la hemoglobina fetal, una estrategia ya existente para tratar la enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia. En otras palabras, la edición de KIT permite que las células sobrevivan bajo la presión del anticuerpo, mientras que la edición de BCL11A desempeña la función terapéutica; cuando ambas modificaciones se encuentran en el mismo grupo de células, el anticuerpo puede enriquecer indirectamente las células con verdadero potencial terapéutico.

En experimentos con ratones trasplantados con células madre y progenitoras hematopoyéticas humanas, prolongar los intervalos de administración y el tiempo de acción del anticuerpo anti-KIT aumentó gradualmente la proporción de células con múltiples ediciones en la médula ósea y en diversos linajes de células sanguíneas. El estudio también observó un injerto duradero en un modelo preclínico de enfermedad de células falciformes, y la hemoglobina fetal aumentó hasta un intervalo considerado potencialmente capaz de producir beneficios terapéuticos. Al rastrear los linajes celulares mediante códigos de barras lentivirales, el equipo no detectó que la selección con anticuerpos impulsara de forma evidente al sistema hematopoyético hacia el predominio exclusivo de un pequeño número de clones.

El valor de este diseño no reside únicamente en utilizar un fármaco menos, sino en conectar el «acondicionamiento» y la «selección *in vivo*» mediante un mismo mecanismo. El anticuerpo puede tanto liberar espacio hematopoyético como continuar eliminando después del trasplante las células no protegidas; si este efecto pudiera reproducirse en humanos, podría reducir la intensidad de la quimioterapia o la radioterapia y brindar la posibilidad de recibir terapia con células modificadas genéticamente tanto a pacientes frágiles como a aquellos cuya enfermedad aún no es lo bastante grave para asumir los riesgos del trasplante actual.

Sin embargo, las pruebas disponibles siguen limitadas a estudios celulares y en ratones. Será necesario verificar en mayor profundidad los efectos fuera del objetivo de la edición en múltiples sitios, si la función de KIT permanece completamente intacta a largo plazo, la seguridad inmunitaria y hematopoyética bajo una presión continua de los anticuerpos y si, durante la fabricación a gran escala, es posible obtener de manera constante células que hayan completado simultáneamente ambos tipos de modificación. La ausencia de sesgo clonal en el análisis mediante códigos de barras es una importante señal preliminar de seguridad, pero no sustituye los estudios prolongados en animales ni los ensayos clínicos en humanos; además, ya se han presentado solicitudes de patente relacionadas con esta tecnología, por lo que su desarrollo posterior implicará, además de cuestiones científicas, decisiones sobre licencias y estrategias de fabricación.