No solo se pueden modificar los nanofármacos, sino también el huésped: la microbiota intestinal influye en la llegada de la quimioterapia al tumor

Los nanotransportadores pueden encapsular fármacos quimioterápicos en liposomas o partículas de albúmina, pero no necesariamente consiguen llevar una cantidad suficiente del medicamento al tumor. Muchas partículas son eliminadas de la sangre por el hígado antes de alcanzar su destino. Un equipo del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, ha descubierto ahora en modelos preclínicos que esta barrera no depende únicamente del diseño de las partículas, sino que también está regulada por la microbiota intestinal.

El estudio, publicado en «Nature Materials», señala que, después de alterar la microbiota intestinal de los ratones mediante el uso a corto plazo del antibiótico metronidazol, el tiempo de circulación de los nanofármacos quimioterápicos en la sangre aproximadamente se duplicó, disminuyó su eliminación hepática y aumentó la cantidad de fármaco que llegó a los tumores. Los investigadores observaron una ralentización del crecimiento tumoral y una prolongación de la supervivencia en modelos de cáncer colorrectal, cáncer de mama, melanoma y cáncer de páncreas, aunque los resultados siguen limitados a experimentos con animales.

El mecanismo clave se encuentra en las células de Kupffer del hígado. Estos macrófagos residentes se encargan de fagocitar partículas extrañas presentes en la sangre y son también la razón por la que los nanofármacos quedan fácilmente retenidos. La secuenciación de ARN de célula única mostró que, tras la alteración de la microbiota intestinal, las células de Kupffer pasaron de un estado de fagocitosis más activa a uno relativamente quiescente, lo que permitió que una mayor cantidad del fármaco permaneciera en circulación.

El análisis metabolómico vinculó además este cambio con los ácidos biliares. La producción y transformación de algunos ácidos biliares dependen de las bacterias intestinales; después de que el metronidazol remodelara la microbiota, disminuyeron las señales relacionadas con estos ácidos biliares y, con ellas, la actividad fagocítica de las células de Kupffer. Esto permitió a los investigadores establecer una vía funcional que va de la microbiota intestinal a los macrófagos hepáticos a través de los ácidos biliares, para explicar cómo el huésped puede modificar la distribución de los nanofármacos en el organismo.

Para descartar que el efecto farmacológico se debiera simplemente a la acción directa de residuos del antibiótico, el equipo trasplantó a ratones libres de gérmenes la microbiota fecal de donantes tratados con metronidazol. No se detectó el fármaco en los trasplantes, pero los receptores siguieron presentando una menor eliminación hepática y una mayor acumulación del medicamento en los tumores. Esto respalda que esta característica puede transferirse junto con la microbiota y refuerza la relación causal.

Aún quedan muchas cuestiones por resolver antes de su aplicación clínica. El uso generalizado de antibióticos podría alterar la microbiota, favorecer la resistencia a los antibióticos e interferir con otros tratamientos contra el cáncer; además, la microbiota, el metabolismo de los ácidos biliares y la eliminación de fármacos en los ratones no son equivalentes a los de los seres humanos. Como próximos pasos, además de probar tratamientos combinados con metronidazol a corto plazo, los investigadores proponen reproducir el efecto mediante comunidades bacterianas específicas o estrategias de modulación de los ácidos biliares, así como evaluar si la microbiota y los ácidos biliares pueden servir como biomarcadores predictivos de la respuesta a los nanofármacos.