Reducir el cáncer de mama a una placa de cultivo: los organoides derivados de pacientes revelan vulnerabilidades frente a la resistencia a los fármacos

Uno de los problemas más difíciles en el tratamiento del cáncer de mama no es solo encontrar un fármaco capaz de atacar el tumor, sino saber de antemano qué tumor se resistirá a él. Un equipo de la Universidad de California en San Francisco intentó cultivar tejido canceroso de pacientes para crear «minitumores» tridimensionales y, después, clasificar estos organoides mediante datos moleculares acumulados en ensayos clínicos, con el fin de evaluar las respuestas terapéuticas en una placa de cultivo.

El estudio recopiló y analizó 44 organoides de cáncer de mama derivados de pacientes. Seleccionó datos de expresión génica y biomarcadores proteicos que aún podían medirse en los organoides y los combinó con los datos transcriptómicos y los resultados terapéuticos del ensayo de cáncer de mama I-SPY2 para crear modelos de respuesta a tratamientos como la inmunoterapia, los inhibidores de PARP combinados con quimioterapia con platino y los fármacos dirigidos contra HER2. El objetivo central de este diseño es que las predicciones obtenidas a partir de datos clínicos puedan someterse a pruebas funcionales en modelos tridimensionales que conservan algunas características de los tumores de los pacientes.

El equipo utilizó como ejemplo el cáncer de mama triple negativo para validar un modelo de respuesta a la combinación del inhibidor de PARP veliparib con fármacos de platino. La sensibilidad o resistencia de los organoides a los fármacos en los experimentos coincidió con las predicciones basadas en los datos de pacientes de I-SPY2, lo que indica que los biomarcadores clínicos y las pruebas funcionales in vitro podrían reforzarse mutuamente, sin tener que depender de una única mutación para determinar la estrategia terapéutica.

Los organoides también se utilizaron para abordar una siguiente pregunta, más práctica: cuando la combinación estándar falla, ¿qué otra vulnerabilidad puede atacarse? Los investigadores evaluaron 386 compuestos en un organoide de cáncer de mama triple negativo resistente al veliparib y al tratamiento con platino, y encontraron estrategias candidatas que podían combinarse con cisplatino para volver a frenar el crecimiento tumoral, incluidas estrategias que promueven la apoptosis de las células cancerosas. Estos resultados aportan pistas para el posterior desarrollo de fármacos, pero todavía no pueden considerarse nuevas terapias de eficacia demostrada en pacientes.

La principal limitación de este trabajo reside precisamente en la palabra «predicción». El estudio evaluó principalmente si un modelo creado a partir de los datos de un grupo de participantes de I-SPY2 podía reproducir en organoides las respuestas correspondientes a los fármacos; no seleccionó de manera prospectiva un medicamento para cada donante de organoides ni demostró después que los pacientes obtuvieran por ello mejores resultados clínicos. La tasa de éxito del cultivo, el tiempo de producción, la heterogeneidad intratumoral y la ausencia de células inmunitarias y de un microambiente completo también podrían afectar a la concordancia entre las respuestas de los organoides y las del organismo humano.

La versión de acceso público del estudio se encuentra en una plataforma de preprints de biología, cuya base de datos indica expresamente que aún no ha completado la revisión por pares de una revista. Para trasladar este método a la práctica clínica, todavía será necesaria una validación prospectiva en grupos independientes y más amplios de pacientes, que demuestre que la prueba puede realizarse de forma sistemática dentro del plazo disponible para tomar decisiones terapéuticas y que mejora la selección de medicamentos y los resultados de los pacientes con mayor precisión que los biomarcadores existentes.