Las células cancerosas primero «silencian» las señales y después los macrófagos construyen el nicho: evasión inmunitaria en dos fases durante la metástasis pulmonar

El momento más difícil para interceptar la metástasis del cáncer quizá no sea después de que el tumor ya haya crecido en un órgano distante, sino cuando unas pocas células cancerosas acaban de llegar y todavía no han formado lesiones visibles mediante técnicas de imagen. Un estudio publicado en «Science» siguió el proceso mediante el cual células de cáncer de hígado se establecen en el pulmón y descubrió que la evasión inmunitaria no es un único paso, sino una acción en dos fases en la que las células cancerosas y las células inmunitarias circundantes toman el relevo de forma sucesiva.

El equipo de investigación combinó el rastreo de linajes, la multiómica unicelular y espacial, experimentos en ratones y muestras de metástasis humanas para observar nueve momentos, desde una única célula cancerosa diseminada hasta una metástasis pulmonar evidente. Los resultados mostraron que la mayoría de las células desaparecen durante la eliminación inmunitaria innata temprana, mientras que unas pocas supervivientes entran brevemente en un estado quiescente y de alta expresión de PHGDH, y se agrupan durante la formación de micrometástasis.

PHGDH es una enzima importante de la vía de síntesis de serina, pero la función señalada por este estudio no se limita al suministro de nutrientes. El equipo propone que el mecanismo asociado a PHGDH puede silenciar la transcripción de diversas quimiocinas mediante la marca represiva de histonas H3K27me3. De este modo, las células cancerosas reducen las señales que atraen a las células inmunitarias, lo que permite que la metástasis incipiente forme una zona con escasez de células inmunitarias y supere su etapa temprana más vulnerable.

A continuación entran en escena los macrófagos intersticiales pulmonares con alta expresión de CX3CR1. El estudio observó que esta población aumenta de forma transitoria antes de la expansión masiva de las células cancerosas y recluta células con actividad inmunosupresora, transformando aún más el estado de ocultación inicialmente temporal en un microambiente de «privilegio inmunitario» favorable para el crecimiento. En otras palabras, las células cancerosas primero reducen las señales de auxilio y después los macrófagos construyen para ellas un nicho protector.

En modelos murinos, tanto la alteración del eje PHGDH—H3K27me3 de las células cancerosas como la eliminación de los macrófagos intersticiales relacionados lograron restaurar parcialmente la vigilancia inmunitaria e inhibir la colonización metastásica pulmonar. Esto convierte dos ventanas biológicas transitorias en posibles puntos de intervención terapéutica y también sugiere que la prevención de las metástasis quizá requiera estrategias distintas para cada fase, en lugar de atacar únicamente a las células cancerosas que ya proliferan con rapidez.

Sin embargo, este mecanismo se ha establecido hasta ahora principalmente mediante modelos preclínicos; las muestras humanas aportan indicios concordantes, pero aún no bastan para demostrar que el proceso se desarrolle necesariamente siguiendo la misma secuencia temporal en los pacientes. PHGDH y los macrófagos también participan en el metabolismo normal y en la función inmunitaria, por lo que aún debe determinarse cómo actuar con precisión sobre el microambiente metastásico y evitar efectos secundarios sistémicos antes de avanzar hacia la práctica clínica. Lo que el estudio ofrece ante todo es un mapa más detallado de la metástasis, no un tratamiento que ya pueda utilizarse en pacientes.