La terapia dirigida con radiofármacos avanza a una fase más temprana: un ensayo de fase 3 abre la vía a una combinación de tres fármacos para el cáncer de próstata metastásico

Para los pacientes con cáncer de próstata metastásico, la secuencia del tratamiento suele ser tan importante como los propios fármacos. Un ensayo de fase 3 con 1.144 participantes mostró que el fármaco dirigido con radiofármacos lutecio-177–PSMA-617, utilizado anteriormente con mayor frecuencia en líneas posteriores de tratamiento, podría retrasar aún más la progresión de la enfermedad si se añade de forma temprana, cuando el tumor todavía es sensible al tratamiento hormonal.

PSMAddition es un ensayo internacional, aleatorizado y abierto que comparó la combinación triple de lutecio-177–PSMA-617, un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPI) y terapia de privación de andrógenos (ADT) con el tratamiento doble estándar de ARPI más ADT. Los datos del registro del ensayo indican que el grupo experimental recibió 7,4 GBq de lutecio-177–PSMA-617 por vía intravenosa cada seis semanas, con un total previsto de seis ciclos; el criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión radiográfica, determinada mediante una revisión central independiente.

Los resultados mostraron que, en comparación con el grupo de control, el grupo de tratamiento triple presentó una reducción del 28% en el riesgo de progresión de la enfermedad observada mediante imágenes o de muerte, con una razón de riesgos de 0,72 y un intervalo de confianza del 95% de 0,58 a 0,90. El análisis de subgrupos divulgado por la compañía farmacéutica indicó que este efecto fue, en términos generales, consistente entre los pacientes con carga tumoral alta o baja, así como entre aquellos con metástasis en el diagnóstico inicial o tras una recaída. Sin embargo, los resultados de los subgrupos se utilizan principalmente para comprobar si existen diferencias evidentes en la eficacia y no pueden demostrar que cada categoría de pacientes obtenga un beneficio de la misma magnitud.

El lutecio-177–PSMA-617 reconoce el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), que suele presentar una alta expresión en las células del cáncer de próstata, y transporta la radiación hasta las proximidades del tumor. Este mecanismo de acción lo diferencia de los fármacos que inhiben la señalización de los andrógenos y también constituye la justificación biológica para combinar los tratamientos de forma temprana. Otro análisis del mismo ensayo mostró que el riesgo de progresión del PSA se redujo un 58% en el grupo de tratamiento triple; en la semana 48 de tratamiento, el 87,4% de los pacientes evaluables presentaba un PSA inferior a 0,2 nanogramos por mililitro, frente al 74,9% del grupo de control. No obstante, la reducción del PSA es un criterio indirecto y no puede equipararse directamente con una prolongación de la vida o una mejora de la calidad de vida.

La incorporación del nuevo tratamiento también aumentó la carga terapéutica. Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior se produjeron en el 50,7% del grupo de tratamiento triple y en el 43% del grupo de control; entre los problemas frecuentes se incluyeron sequedad de boca, fatiga, náuseas, sofocos y anemia, y la bibliografía relacionada también menciona síntomas gastrointestinales y una disminución de los recuentos de células sanguíneas. Todavía se requiere un seguimiento más prolongado para determinar si estos efectos secundarios se acumularán debido al inicio más temprano del tratamiento, a una supervivencia más prolongada o a tratamientos posteriores.

Actualmente, la principal laguna es que los resultados de supervivencia global aún no están maduros, y tampoco se han aclarado por completo la calidad de vida, la seguridad a largo plazo y los costes médicos. El ensayo tuvo un diseño abierto y permitió que el grupo de control pasara a recibir lutecio-177–PSMA-617 después de que la revisión central confirmara la progresión radiográfica, lo que se ajusta mejor a las exigencias éticas de la práctica clínica, pero también podría diluir la diferencia final de supervivencia entre ambos grupos. Por lo tanto, este estudio respalda la posibilidad de adelantar la terapia dirigida con radiofármacos, pero aún se necesitan los datos completos para determinar si basta para reescribir la secuencia terapéutica estándar para todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.