Fármacos antisentido diseñados a medida para mutaciones reducen las crisis en dos niños con epilepsia grave

Para los pacientes con enfermedades genéticas raras, identificar la mutación causante suele ser solo el punto final del diagnóstico y no implica necesariamente que exista un medicamento disponible. Ahora, un equipo de investigación diseñó por separado oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos únicamente a la versión patógena del gen de dos niños con encefalopatía grave del desarrollo y epiléptica; tras recibir el tratamiento, ambos presentaron menos crisis epilépticas y adquirieron gradualmente nuevas capacidades lingüísticas y motoras.

Estos dos ensayos paralelos en pacientes únicos incluyeron a un niño de 9 años y otro de 14 años, ambos portadores de mutaciones patógenas en SCN2A. SCN2A produce un componente importante de los canales de sodio de las células nerviosas, y determinadas mutaciones provocan señales neuronales anómalas que dan lugar a epilepsia refractaria, retraso del desarrollo y alteraciones funcionales en múltiples ámbitos. Los resultados mostraron que la frecuencia de las crisis disminuyó un 26% en un paciente y un 90% en el otro; ambos redujeron al mismo tiempo algunos de sus medicamentos concomitantes.

El aspecto ingenioso del tratamiento radica en que los investigadores no se dirigieron directamente a cada mutación patógena, sino a una variante intrónica benigna situada en el mismo cromosoma que la versión causante de la enfermedad. El equipo creó un ASO diferente para cada paciente con el fin de reconocer y reducir los transcritos de SCN2A portadores de la mutación, preservando en la medida de lo posible la función de la otra copia sana del gen. Se trata de una forma de regular la expresión génica que no reescribe el ADN de manera permanente, por lo que requiere una administración continuada.

El fármaco se inyectó en el líquido cefalorraquídeo bajo anestesia, aproximadamente una vez cada dos o tres meses. El paciente de mayor edad pudo caminar de manera independiente por primera vez a los 15 años; el equipo de investigación también observó que sus capacidades disminuían antes de la siguiente dosis, por lo que obtuvo la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para ajustar la frecuencia de administración. Además de los avances motores, ambos pacientes mejoraron en lenguaje, procesamiento sensorial y conducta adaptativa; el de mayor edad también necesitó menos medicación para tratar problemas gastrointestinales crónicos.

Cuando se publicaron los resultados, ambos pacientes llevaban más de dos años en tratamiento. Los investigadores no notificaron acontecimientos adversos ni acontecimientos adversos graves relacionados con los ASO, y los análisis de laboratorio, los electrocardiogramas y los electroencefalogramas se mantuvieron estables. Sin embargo, dos casos no permiten responder a cuestiones como los efectos secundarios raros pero graves, la evolución del neurodesarrollo a largo plazo o la dosis óptima; los cambios funcionales más allá de la mejoría de las crisis también podrían estar influidos por la rehabilitación, la edad y otros tratamientos, por lo que deben interpretarse con cautela.

Otro desafío de los medicamentos personalizados es la escala: si cada molécula solo puede atender a un paciente, resulta difícil aplicar los modelos tradicionales a los costes de investigación y desarrollo, fabricación y regulación. Los investigadores examinaron además los datos genéticos de 19 pacientes y descubrieron que 3 de ellos presentaban una configuración genética compatible, lo que sugiere que un mismo ASO quizá podría utilizarse en un pequeño grupo de pacientes. Este resultado aún no basta para demostrar una eficacia generalizada, pero ofrece una vía susceptible de evaluación: utilizar marcadores genéticos propios del paciente para evitar la copia sana del gen, de modo que incluso las enfermedades extremadamente raras puedan tener la oportunidad de recibir una intervención de precisión.