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Un ensayo fallido, ¿por qué la señal de eficacia apareció solo en las mujeres?
Investigadores volvieron a analizar, con una versión actualizada de la escala, datos de un antiguo ensayo con más de 300 pacientes con parálisis supranuclear progresiva y descubrieron que davunetide podría ralentizar el deterioro en las mujeres; sin embargo, este resultado de un análisis de subgrupos posterior al ensayo aún no permite revocar la conclusión negativa del estudio original.
La parálisis supranuclear progresiva (PSP) priva gradualmente a los pacientes del equilibrio, el movimiento ocular, la deglución y las capacidades cognitivas, y hasta la fecha no existen medicamentos eficaces que puedan modificar el curso de la enfermedad. Ahora, un nuevo análisis de davunetide, un fármaco experimental que fue declarado fallido en un gran ensayo hace más de una década, ha revelado una señal inesperada: su eficacia podría concentrarse en las pacientes mujeres.
El estudio, publicado en *Molecular Psychiatry*, volvió a examinar los datos del ensayo NCT01110720. Este ensayo de fase II/III, aleatorizado y doble ciego, incluyó a 313 personas, que recibieron por vía intranasal 30 miligramos de davunetide o placebo dos veces al día durante 52 semanas consecutivas. Davunetide es un péptido experimental dirigido contra la patología relacionada con los microtúbulos y la proteína Tau; la PSP, por su parte, es una enfermedad neurodegenerativa causada por la acumulación anómala de proteína Tau.
El ensayo original se analizó mediante la escala completa de evaluación de la PSP y la escala de actividades de la vida diaria, registradas previamente, y ninguno de los criterios de valoración primarios, secundarios o exploratorios mostró que davunetide fuera superior al placebo. El nuevo estudio utilizó en cambio la versión de 10 ítems de la escala de evaluación de la PSP (PSPRS-10), actualmente preferida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, y empleó un modelo de efectos mixtos para analizar simultáneamente la interacción entre el tiempo, el sexo y el tratamiento; el resultado estadístico de la interacción entre los tres factores fue P＝0.0005.
Al analizarlos por separado, el deterioro en aspectos como el equilibrio, la motricidad fina de las extremidades y el funcionamiento cotidiano avanzó más lentamente en las mujeres que recibieron el fármaco, mientras que no se observó una señal correspondiente en los hombres. Las mujeres también presentaron diferencias significativas frente al grupo placebo en lenguaje, secuenciación de letras y números y puntuación cognitiva global de RBANS. Una pequeña cantidad de datos de líquido cefalorraquídeo también mostró que la dirección de la correlación entre los indicadores de Tau y algunas manifestaciones clínicas podría ser opuesta según el sexo; sin embargo, esta parte de la muestra incluyó solo a 24 personas, por lo que resulta más apropiada para plantear una hipótesis mecanística que para demostrar causalidad.
La limitación más importante de este resultado es precisamente que no procede de un nuevo ensayo exclusivo con mujeres. La estratificación por sexo, la PSPRS-10 y las pruebas estadísticas relacionadas no formaban parte de los análisis principales de eficacia especificados previamente hace más de una década; además, el estudio examinó múltiples indicadores clínicos y cognitivos, por lo que los resultados podrían estar afectados por comparaciones múltiples, datos faltantes y diferencias fortuitas entre subgrupos. Los autores del artículo también lo definieron como un análisis posterior al ensayo y sostuvieron que el siguiente paso debería ser confirmarlo mediante un estudio con estratificación por sexo especificada de antemano.
Tampoco puede pasarse por alto la seguridad. En el ensayo original se notificaron 54 acontecimientos adversos graves en cada grupo; murieron 11 personas en el grupo de davunetide y 10 en el grupo placebo, y los investigadores no consideraron entonces que la diferencia en las muertes se debiera al fármaco. Las hemorragias nasales, la secreción nasal y las molestias nasales fueron más frecuentes en el grupo que recibió el medicamento. El nuevo análisis también señaló que 21 personas del grupo de davunetide y 12 del grupo placebo suspendieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos, en su mayoría relacionados con hemorragias nasales o congestión nasal. Además, la patente de davunetide está actualmente licenciada a ExoNavis Therapeutics, y dos de los autores ocupan cargos o mantienen relaciones de consultoría con la empresa. Estos datos bastan para respaldar un ensayo prospectivo de confirmación, pero aún no son suficientes para considerar davunetide un tratamiento de eficacia demostrada para las mujeres con PSP.