Investigación del cáncer · uk
El trasfondo genético guía la evolución del cáncer: ante un mismo carcinógeno, los tumores siguen caminos diferentes
Cuatro tipos de ratones recibieron el mismo carcinógeno en un entorno idéntico, pero 581 tumores hepáticos divergieron significativamente en la velocidad de formación, las mutaciones impulsoras y la estabilidad genómica; el estudio subraya que las diferencias genéticas innatas podrían modificar la selección evolutiva del cáncer, aunque aún debe verificarse si los hallazgos pueden extrapolarse a los seres humanos.
El cáncer suele describirse como el resultado de la acumulación gradual de mutaciones adquiridas, pero las mutaciones no se producen en el vacío. Un estudio en ratones publicado en «Nature» muestra que el trasfondo genético con el que nace cada individuo podría determinar qué células dañadas tienen mayor facilidad para convertirse en tumores, qué mutaciones impulsoras logran imponerse y cómo las células cancerosas reorganizan posteriormente el genoma completo.
El equipo de investigación administró el mismo carcinógeno, dietilnitrosamina (DEN), a cuatro tipos de ratones machos con marcadas diferencias genéticas, tras controlar el sexo, el entorno de cría y las condiciones de exposición. A continuación, los investigadores realizaron secuenciación del genoma completo, secuenciación de RNA y análisis histopatológicos de 581 tumores hepáticos inducidos, lo que les permitió comparar los acontecimientos carcinogénicos adquiridos en distintos trasfondos genéticos innatos.
Los resultados muestran que el trasfondo genético no solo influye en la predisposición al cáncer, sino que también modifica el momento de aparición de los tumores. El periodo de latencia tumoral varió en decenas de semanas entre las distintas cepas: los ratones C3H desarrollaron tumores aproximadamente a las 25 semanas, mientras que los ratones CAROLI necesitaron alrededor de 78 semanas. La explicación del estudio ofrecida por el Centro Alemán de Investigación Oncológica también señala que una de las cepas solo necesitó un menor número de cambios genéticos para completar la transformación maligna y mantener el crecimiento tumoral.
Los tumores de las cuatro cepas evolucionaron casi todos hacia la activación de la vía de señalización MAPK, lo que indica que las células cancerosas aún comparten un destino común cuando se enfrentan a la misma presión carcinogénica. Sin embargo, los genes responsables de impulsar esta vía, los cambios específicos de aminoácidos, la carga mutacional y la forma de expansión clonal variaron según el trasfondo genético. El estudio también halló que el trasfondo innato modifica el efecto de las mutaciones impulsoras adquiridas sobre redes de señalización relacionadas con el cáncer, como p53.
Las diferencias se extendieron incluso a la estabilidad del genoma completo. La duplicación del genoma completo solo apareció en tumores CAROLI impulsados por mutaciones en Braf, lo que revela una interacción muy específica: un mismo acontecimiento impulsor adquirido debe darse en un trasfondo genético determinado para ir acompañado de esta remodelación genómica a gran escala. Esto también demuestra que el nombre de una única mutación no necesariamente basta para predecir la dirección posterior de la evolución tumoral.
Por ahora, este estudio sigue siendo un modelo controlado de cáncer hepático en ratones y no puede demostrar directamente que las poblaciones humanas desarrollen cáncer de la misma manera. Las diferencias genéticas, las exposiciones a lo largo de la vida y los tipos de tumores son más complejos en los seres humanos, y estas interacciones deberán validarse en el futuro con datos de cáncer humano. Si se confirman los resultados, la evaluación del riesgo de cáncer, el diseño del cribado y el tratamiento de precisión podrían tener que considerar simultáneamente el trasfondo genético de la línea germinal y las mutaciones adquiridas del tumor, en lugar de interpretarlos por separado.