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Mantener la inmunoterapia dentro del tumor: un implante biodegradable del tamaño de un grano de arroz elimina el 60% de los tumores en ratones
Un implante de nanofibras liberó lentamente dos fármacos inmunoestimulantes dentro del tumor y, combinado con radioterapia, logró la regresión completa de los tumores en el 60% de los ratones con cáncer de mama triple negativo; sin embargo, por ahora las pruebas de eficacia y seguridad siguen limitadas al ámbito preclínico.
Las inyecciones intratumorales permiten administrar potentes fármacos inmunológicos directamente en la lesión, pero no es fácil conseguir que permanezcan allí: los medicamentos pueden distribuirse de manera desigual o filtrarse rápidamente a la circulación y afectar tejidos sanos. Por ello, un equipo de investigación de Houston Methodist diseñó un implante biodegradable del tamaño aproximado de un grano de arroz, con el objetivo de mantener la concentración terapéutica dentro del tumor y prolongar su acción.
El dispositivo se denomina «gránulo biodegradable de nanofibras para la liberación de fármacos» (b-NDES). Los investigadores fabricaron mediante electrohilado una cubierta compuesta de policaprolactona (PCL) y copolímero de ácido láctico y glicólico (PLGA), y añadieron sulfato de bario para que el implante pudiera identificarse mediante técnicas de imagen. Funciona como un depósito de fármacos en miniatura: los medicamentos se difunden de forma sostenida a través de los poros de las fibras, mientras que el dispositivo está diseñado para degradarse gradualmente dentro del organismo, evitando así una intervención para retirarlo.
La proporción de los materiales es clave para controlar la velocidad de liberación. El estudio mostró que una formulación optimizada de PCL y PLGA en una proporción de uno a cuatro redujo la porosidad permeable de aproximadamente el 19% al 2,7%; en pruebas in vitro, la liberación por hora de una sustancia trazadora también disminuyó de aproximadamente 163 microgramos a 31 microgramos. En otras palabras, el equipo no se limitó a introducir los fármacos en el tumor, sino que utilizó la estructura de los materiales para regular la velocidad a la que salían del depósito.
En un modelo murino 4T1 de cáncer de mama triple negativo, el implante se cargó con un anticuerpo agonista de CD40 y un agonista de STING, y se combinó con radioterapia estereotáctica. Esta combinación prolongó el tiempo de permanencia de los fármacos dentro del tumor y logró que los tumores desaparecieran por completo en el 60% de los animales. Durante el estudio no se observaron efectos adversos sistémicos y la exposición a los fármacos fuera del tumor también fue muy baja.
El resultado indica que la liberación local sostenida quizá permita que una combinación inmunoestimulante que podría causar toxicidad sistémica ejerza una acción más concentrada dentro del tumor. Sin embargo, la afirmación de que «no se observaron efectos adversos» solo es aplicable a este experimento en ratones y aún no permite inferir que sea segura en seres humanos. El estudio tampoco demostró que esta terapia pueda mantener el mismo efecto en tumores de distintos tamaños y ubicaciones o con diferentes entornos inmunitarios.
Los datos sobre degradación también plantean cuestiones prácticas. Al cabo de seis meses, los implantes habían perdido en promedio el 46,32% de su masa, lo que demuestra que el material se descompone gradualmente, pero también implica que aún deben aclararse el tiempo necesario para su degradación completa y la reacción tisular a largo plazo frente a sus productos de degradación. Para avanzar hacia la clínica, el equipo también deberá establecer un proceso de fabricación estable y completar estudios más exhaustivos sobre toxicología, dosificación y seguridad de la implantación.
En principio, esta estrategia sería más adecuada para tumores sólidos a los que se pueda acceder mediante una aguja o un procedimiento intervencionista. El equipo de investigación señaló el cáncer de páncreas y el cáncer de pulmón como posibles áreas de aplicación, pero actualmente no existen datos de eficacia correspondientes. Para pasar de la eliminación de tumores en ratones al tratamiento en seres humanos, la clave no reside únicamente en que los fármacos puedan permanecer durante más tiempo, sino también en que el procedimiento de implantación, la degradación de los materiales y la respuesta inmunitaria puedan controlarse de manera fiable.