En el cerebro con alzhéimer no solo hay placas amiloides: un estudio descubre «placas mitocondriales»

Durante mucho tiempo, los signos patológicos más destacados de la enfermedad de Alzheimer han sido las placas extracelulares de proteína amiloide y los ovillos intracelulares de proteína tau. Ahora, los investigadores han identificado otra estructura en este panorama: grandes cantidades de mitocondrias se agrupan en las prolongaciones neuronales y forman lo que denominan «placas mitocondriales». Este hallazgo sitúa el sistema energético de las neuronas y el mecanismo celular de procesamiento de residuos dentro de una misma línea causal en la investigación de la enfermedad.

El equipo de investigación utilizó ratones APP/PSEN1 con alzhéimer, dotados del sistema indicador de mitofagia mt-Keima, para rastrear si las mitocondrias entraban en el entorno ácido de los lisosomas. Las imágenes mostraron grandes agregados en las prolongaciones neuronales, que contenían tanto mitocondrias ácidas situadas dentro de los lisosomas como mitocondrias que aún no habían entrado o que no se habían acidificado lo suficiente. En otro modelo de ratón, 5xFAD, también se observaron estructuras similares, lo que indica que el fenómeno no es exclusivo de un único modelo.

Análisis posteriores indicaron que estos agregados se localizaban principalmente en prolongaciones neuronales hinchadas y degeneradas. Al parecer, las mitocondrias anómalas se acumulan primero allí y los lisosomas son reclutados después para procesarlas; sin embargo, la mitofagia no llega a completarse correctamente. En otras palabras, aunque el sistema de eliminación se ha activado, la capacidad de degradación lisosomal en su fase final es insuficiente, por lo que quedan restos mitocondriales en distintas etapas de procesamiento.

La relación entre las placas mitocondriales y las placas amiloides tradicionales no es uniforme. En el estudio, algunas placas mitocondriales formaban placas mixtas junto con amiloide β, mientras que otras aparecían de manera independiente en etapas más tempranas; en ellas también se detectó una mayor cantidad de la proteína precursora amiloide APP. Esto respalda la posibilidad de que ambas patologías estén entrelazadas, pero aún no demuestra que las placas mitocondriales inicien o aceleren la acumulación extracelular de amiloide.

Los investigadores también encontraron estructuras comparables de agregación mitocondrial en tejido cerebral post mortem de pacientes con alzhéimer, mientras que el grupo de control sano analizado en la prepublicación no presentó manifestaciones similares. Esta evidencia en humanos refuerza la relación del hallazgo con la enfermedad, pero el tejido post mortem solo ofrece una imagen de un momento concreto y no permite determinar si las placas mitocondriales se forman antes de los síntomas, se acumulan a medida que la enfermedad empeora o son únicamente una consecuencia posterior de la neurodegeneración.

Este trabajo plantea así una nueva vía susceptible de investigación: en vez de actuar únicamente sobre la proteína amiloide ya depositada, ¿sería posible restaurar el transporte mitocondrial, el proceso de autofagia o la capacidad de degradación de los lisosomas para impedir que se agrave el «atasco» dentro de las prolongaciones neuronales? No obstante, las pruebas actuales proceden principalmente de modelos animales y tejido post mortem, y aún no muestran que eliminar las placas mitocondriales pueda mejorar la cognición o retrasar la enfermedad.

Como siguiente paso, el equipo de investigación espera encontrar biomarcadores que permitan detectar las placas mitocondriales en organismos vivos e identificar fármacos capaces de prevenir su formación o favorecer su eliminación. Hasta disponer de estas herramientas, resulta más apropiado considerar las «placas mitocondriales» una entidad patológica y una diana de investigación recientemente propuestas, y no un indicador clínico que ya pueda utilizarse para tomar decisiones diagnósticas o terapéuticas.