¿Cómo desvían las bacterias intestinales los nanomedicamentos? Las señales de los ácidos biliares influyen en la eliminación hepática y la eficacia anticancerígena

Una vez que los nanomedicamentos entran en la sangre, la proporción que realmente llega al tumor suele ser limitada: muchas partículas quedan retenidas primero en el hígado antes de alcanzar su destino. Un estudio publicado en «Nature Materials» señala que esta barrera de eliminación no depende únicamente del tamaño, el material o el diseño de la superficie de las nanopartículas; el entorno metabólico generado por los microorganismos intestinales también podría contribuir a determinar el destino de los fármacos.

El equipo de investigación utilizó ratones libres de gérmenes, alteraciones mediante antibióticos, trasplantes de microbiota fecal y análisis multiómicos para investigar la relación entre la microbiota intestinal y la distribución de los nanomedicamentos. Los resultados mostraron que, después de que el metronidazol alterara el ecosistema microbiano intestinal, disminuyó la captación de nanopartículas por el hígado, lo que permitió que más fármaco se acumulara en los tumores con diversas formulaciones nanométricas y en varios modelos tumorales murinos.

En el centro del mecanismo se encuentran las células de Kupffer, es decir, los macrófagos residentes en el hígado responsables de fagocitar sustancias extrañas. La secuenciación de ARN unicelular mostró que, tras la alteración de los microorganismos, la composición de estas células pasó de un estado fagocítico más activo a otro relativamente inactivo y con menor capacidad de captación, reduciendo así la retención de nanopartículas en el hígado.

Por su parte, el análisis metabolómico identificó a los ácidos biliares como la señal entre el intestino y el hígado. Los cambios en la microbiota provocados por el metronidazol estuvieron acompañados de una reducción en el suministro de ácidos biliares; los experimentos también mostraron que los ácidos biliares derivados de la actividad metabólica de las bacterias intestinales pueden promover la fagocitosis de las células de Kupffer. En otras palabras, las bacterias intestinales, los ácidos biliares y los macrófagos hepáticos forman una vía que, en conjunto, determina la intensidad con la que el organismo elimina los nanomedicamentos.

Este estado también pudo transmitirse a otros ratones mediante trasplantes de microbiota fecal, lo que respalda que la propia microbiota desempeña un papel causal y no es solo un indicador pasivo de la respuesta al tratamiento. En modelos tumorales, una menor eliminación hepática no solo aumentó la llegada de los nanomedicamentos al tumor, sino que también potenció el efecto terapéutico de la quimioterapia en formulación nanométrica, lo que indica que el microbioma podría ser una variable biológica que deba controlarse o emplearse para estratificar en los estudios preclínicos de administración de fármacos.

Sin embargo, la evidencia disponible procede principalmente de ratones y aún no permite concluir que el uso de antibióticos o los trasplantes de microbiota puedan mejorar la eficacia de los nanomedicamentos en pacientes. Los antibióticos pueden alterar ampliamente el microbioma y también entrañar riesgos de infección, resistencia a los fármacos y otras interacciones terapéuticas; todavía se necesitan muestras clínicas y estudios prospectivos para verificar si distintas formulaciones nanométricas y la microbiota humana siguen el mismo mecanismo. Por ahora, este hallazgo se asemeja más a un nuevo mapa mecanístico de la administración de fármacos que a una estrategia terapéutica contra el cáncer que pueda aplicarse directamente.