A través del canal cerebral de transporte de azúcar: nanopartículas de manosa prolongan un 50% la vida de ratones con cáncer cerebral

El glioblastoma es difícil de tratar no solo porque el tumor crece rápidamente y tiende a reaparecer, sino también porque la barrera hematoencefálica impide que muchos fármacos lleguen al cerebro. Un estudio publicado en el *Journal of Controlled Release* intentó convertir esta defensa en una vía de entrada: empleó nanopartículas lipídicas recubiertas de manosa para transportar hasta los tumores cerebrales el ARN mensajero de un gen supresor tumoral.

Este diseño aprovecha el transportador de glucosa GLUT1. Su función habitual es ayudar a la glucosa a atravesar el endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, pero también puede reconocer la manosa, cuya estructura es similar a la de la glucosa. El equipo de investigación unió directamente la manosa al componente de colesterol de las nanopartículas, con lo que aumentó aproximadamente seis veces el grado de recubrimiento superficial y alcanzó una densidad de manosa de alrededor del 30 mol%, a fin de competir por el transporte mediante GLUT1 en el entorno sanguíneo con alta concentración de glucosa.

La misma vía de entrada también desempeña una segunda función de orientación. El equipo señaló que la expresión de GLUT1 en el tejido de glioblastoma es aproximadamente tres veces mayor que en el tejido cerebral normal, por lo que, tras atravesar la barrera hematoencefálica, las partículas tienden a acumularse más fácilmente en el tumor. Los experimentos con animales mostraron que la acumulación cerebral de esta formulación fue aproximadamente 9,9 veces superior a la de las partículas no dirigidas, lo que indica la posibilidad de utilizar un único ligando para abordar simultáneamente dos dificultades: «entrar en el cerebro» y «acercarse a las células cancerosas».

Las nanopartículas transportan ARN mensajero que codifica la proteína PTEN. PTEN es una importante proteína supresora tumoral que limita la proliferación celular, pero con frecuencia está ausente o pierde su función en el glioblastoma. La estrategia de investigación no consiste en reescribir permanentemente el ADN, sino en proporcionar temporalmente las instrucciones para producir PTEN. La tasa de encapsulación del ARN mensajero de la formulación superó el 90%, y se añadió un derivado de colesterol con carga positiva para reducir la pérdida o degradación de la carga durante el transporte.

Después de recibir el tratamiento con ARN mensajero de PTEN, la carga tumoral de los ratones se redujo a aproximadamente una sexta parte y la mediana de supervivencia aumentó de 33 a 49 días, un incremento cercano al 50%. Durante la administración repetida, los investigadores observaron una reducción de los tumores y no detectaron toxicidad evidente en los órganos examinados. Estos resultados respaldan que el mecanismo de administración funcionó, pero no equivalen a demostrar que sea seguro o eficaz en seres humanos.

La verdadera prueba vendrá de estudios en animales más prolongados y diversos, así como de futuros ensayos en humanos. Entre las cuestiones que deben resolverse antes de la traslación clínica figuran si el estado de la glucemia influye en la competencia entre las partículas y la glucosa, las diferencias en GLUT1 y PTEN entre los tumores de distintos pacientes, las respuestas inmunitarias a las inyecciones repetidas, la dosis y la uniformidad de fabricación. El equipo también estima que la tecnología todavía necesitará años de pruebas de seguridad y eficacia. En esta etapa debe considerarse una investigación inicial sobre la administración de tratamientos contra el cáncer cerebral con fundamento mecanístico, y no una terapia disponible para los pacientes.