Mientras el intestino repara heridas, las células con potencial canceroso también pueden aprovechar para expandirse

La razón por la que la inflamación intestinal crónica puede convertirse en cáncer años después quizá no dependa solo de qué mutaciones hayan acumulado las células, sino también del tipo de «vecindario» en el que se encuentren las células mutadas. Un estudio en ratones publicado en *Nature Genetics* indica que el entorno local formado por el intestino para reparar el daño inflamatorio podría facilitar la expansión de clones celulares con ventajas oncogénicas y modificar gradualmente el panorama competitivo entre el tejido normal y los tumores.

El equipo de investigación integró el rastreo de linajes *in vivo*, modelos computacionales, análisis de mutaciones y transcriptómica espacial para observar el destino de los clones celulares en la colitis crónica. Los resultados mostraron que la inflamación persistente genera en el colon zonas dispersas que favorecen la división de las criptas y la reparación tisular; cuando clones con mayor capacidad de división entran en estas zonas, su velocidad de expansión puede aumentar aún más. Esto implica que la «reparación» deja de ser solo un fenómeno concomitante posterior a la aparición del cáncer y podría actuar como una fuerza selectiva antes del inicio tumoral.

Para situar las mutaciones genéticas en su ubicación tisular original, los investigadores obtuvieron 288 muestras de biopsia de 2 milímetros de diámetro de zonas adyacentes a los cortes utilizados para la transcriptómica espacial y secuenciaron 22 genes relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal o el cáncer asociado a la colitis. Las variantes detectadas incluyeron genes impulsores del cáncer como Trp53, Kras y Smad4, además de genes relacionados con la vía de IL-17 y la remodelación de la cromatina. Esto permitió comparar si los distintos clones mutantes aparecían preferentemente en vecindarios tisulares de tipo reparador, enriquecidos en células inmunitarias o menos sensibles a las señales inflamatorias.

El análisis espacial describió diversos entornos de células epiteliales e inmunitarias. Entre ellos, las zonas que expresaban genes de reparación de tipo fetal y estaban marcadas por Trop2 mostraron una correlación positiva con la carga tumoral y con las zonas enriquecidas en neutrófilos; cuanto mayor era la cantidad de tejido positivo para Trop2, más tumores se detectaban. A partir de estos datos, el estudio propone que la expansión de las células epiteliales en reparación, sumada al estrés oxidativo y la inestabilidad genómica que podrían provocar los neutrófilos, crea en conjunto un entorno más favorable para que prosperen los clones oncogénicos. Sin embargo, estas asociaciones por sí solas todavía no demuestran que los neutrófilos causen directamente la transformación maligna.

El estudio también presenta otra posible vía evolutiva: algunos clones con ventajas antiinflamatorias, como los que presentan inactivación de Arid1a, se encontraban con mayor frecuencia en vecindarios con baja respuesta a las señales inmunitarias y mostraban una correlación negativa con los tumores y las zonas de reparación. Los resultados de tinción de una pequeña cantidad de tejidos humanos de cáncer asociado a la colitis también mostraron que el epitelio con pérdida de Arid1a podía estar separado espacialmente de los tumores. Esto sugiere que la inflamación crónica no necesariamente impulsa la transformación cancerosa en una sola dirección; distintos entornos tisulares podrían seleccionar, respectivamente, clones antiinflamatorios u oncogénicos, y ambos no tienen el mismo efecto sobre la evolución de la enfermedad.

Este trabajo sigue basándose principalmente en modelos experimentales de ratón con pérdida de Muc2, mutagénesis química y otras características, por lo que sus resultados no pueden extrapolarse directamente al riesgo de cáncer en pacientes humanos. Tampoco se ha demostrado todavía que las zonas de reparación con Trop2 puedan servir como marcador de predicción clínica. Su valor radica en conectar las mutaciones, los estados celulares y las ubicaciones espaciales en un mapa mecanístico. El siguiente paso será realizar validaciones longitudinales y prospectivas en un mayor número de tejidos humanos con enfermedad inflamatoria intestinal para determinar qué vecindarios reparadores aparecen realmente antes que las lesiones precancerosas y si intervenir en estos entornos puede reducir la transformación cancerosa sin obstaculizar la cicatrización necesaria de la mucosa.