Bloquear las células inflamatorias en la entrada: un estudio sobre la psoriasis en ratones se centra en las vénulas de endotelio alto

El tratamiento de la inflamación crónica no tiene por qué centrarse únicamente en las propias células inmunitarias. Un equipo de investigación de instituciones como VIB y KU Leuven dirigió su atención a los vasos sanguíneos especializados por los que deben pasar las células inmunitarias antes de entrar en los tejidos y descubrió, en ratones con psoriasis, que modificar esta «puerta de entrada» puede reducir la acumulación celular y la inflamación cutánea. El estudio se publicó en 《Immunity》.

Estos vasos sanguíneos se denominan vénulas de endotelio alto (high endothelial venules, HEVs) y ayudan principalmente a que los linfocitos de la sangre entren en los ganglios linfáticos; durante la inflamación, su red se expande y también pueden aparecer en tejidos linfoides ectópicos, como las lesiones de psoriasis. La adresina de ganglios linfáticos periféricos (PNAd) de la superficie de las HEVs actúa como una señal de adhesión capaz de capturar linfocitos portadores de L-selectin y guiarlos fuera del torrente sanguíneo.

El equipo combinó transcriptómica unicelular, proteómica no sesgada, imágenes in vivo y un sistema inducible de seguimiento de HEVs para analizar los mecanismos que mantienen la identidad de estos vasos. Los resultados mostraron que la autofagia celular no es solo un sistema de reciclaje que elimina componentes dañados, sino que también sustenta la señalización del receptor beta de linfotoxina (LTβR) y la respuesta a proteínas no plegadas, lo que permite que las HEVs sigan produciendo PNAd y mantengan su morfología especializada.

Cuando los investigadores alteraron la autofagia en las HEVs de los ratones, disminuyó la producción de PNAd, las células endoteliales, originalmente más gruesas, tendieron a aplanarse, los vasos sanguíneos perdieron gradualmente las características de las HEVs y también se debilitó la capacidad de los linfocitos para dirigirse a su destino. En un modelo de inflamación cutánea similar a la psoriasis, este cambio redujo el reclutamiento de linfocitos y neutrófilos, la liberación de citocinas y la inflamación de la piel.

El equipo de investigación bloqueó además LTβR mediante métodos farmacológicos y obtuvo resultados similares a los de la deficiencia de autofagia. Esto convierte a LTβR en un nodo candidato más accesible para la intervención y plantea un concepto terapéutico diferente de la inhibición directa de las células inmunitarias o de las citocinas inflamatorias: reducir primero la capacidad de los vasos sanguíneos de las lesiones para reclutar células inmunitarias y, desde el origen, disminuir el flujo celular que sostiene la inflamación persistente.

Sin embargo, por el momento todas las pruebas proceden de ratones y aún no demuestran que este enfoque pueda preservar realmente las defensas inmunitarias normales en humanos; tampoco existen datos sobre dosis clínicas, seguridad y efectos a largo plazo. La autofagia también puede desempeñar en el endotelio vascular general funciones antiinflamatorias diferentes o incluso opuestas. Por ello, la posibilidad de que futuros fármacos actúen con precisión sobre las HEVs patógenas y eviten interferir en la vigilancia inmunitaria normal de los ganglios linfáticos será una prueba decisiva antes de avanzar hacia el tratamiento de la psoriasis u otras enfermedades autoinmunes.