Genética · global
Más allá de Mendel, un estudio en ratones revela una vía invisible de herencia epigenética
Un estudio de tres generaciones de ratones muestra que las marcas de metilación en el ADN a veces pueden transmitirse de una forma que no sigue las reglas clásicas de la herencia, e incluso aparecer en la descendencia cuando no se observaban en los progenitores, dejando interrogantes más profundos sobre la relación entre ambiente, desarrollo y herencia.
Durante más de cien años, los experimentos de Mendel con guisantes dieron a la genética una estructura sencilla y poderosa: los progenitores transmiten versiones de genes a su descendencia, y la dominancia y la recesividad determinan cómo emergen muchos rasgos. Pero la vida nunca funciona solo siguiendo una tabla de secuencias genéticas. Un estudio reciente en ratones recuerda a los científicos que las marcas químicas adheridas al ADN también podrían llevar ciertas “memorias” a la siguiente generación, y que sus rutas no necesariamente se ajustan a las reglas de segregación y combinación de los libros de texto.
El estudio, en el que participaron equipos de la Universidad Johns Hopkins y de la Universidad de Texas A&M, entre otros, fue publicado en Nature Genetics. Los investigadores siguieron el genoma y el estado de metilación del ADN en tres generaciones de ratones; la metilación es un tipo común de modificación epigenética que puede influir en si un gen se activa o se silencia con mayor facilidad, sin cambiar las letras del ADN en sí.
La investigación incluyó 26 ratones de primera generación, 34 de segunda generación y 19 de tercera generación, y analizó múltiples patrones hereditarios de metilación en cromosomas no sexuales. Los resultados mostraron que, entre los patrones de transmisión epigenética examinados, alrededor del 7% no se ajustaba a las expectativas mendelianas; el equipo identificó en total 522 casos de este tipo, incluidos 54 raros eventos “de novo”, es decir, casos en los que los progenitores no tenían la misma marca de metilación, pero la descendencia sí la presentaba.
Esto no significa que las leyes de Mendel hayan sido refutadas. Más precisamente, las reglas de herencia de la secuencia genética siguen siendo el núcleo de la genética, pero sobre la secuencia, las células tienen además una capa de sintaxis química capaz de regular la actividad génica. Los científicos ya sabían que la impronta genómica hace que algunos alelos se expresen de manera distinta según sean de origen paterno o materno; este estudio propone más casos de impronta y también muestra que existen algunas formas de transmisión de la metilación difíciles de rastrear directamente hasta cualquiera de los progenitores.
La pista más llamativa del estudio fue que el equipo observó cerca del gen Capn11 un fenómeno llamado “paramutación”: el estado de metilación en un alelo parece poder influir en que otro alelo adquiera una marca similar. Este tipo de fenómeno se había descrito en plantas y en moscas de la fruta, pero este estudio fue reportado como el primer ejemplo de aparición natural en mamíferos. Capn11 está relacionado con el desarrollo normal de los espermatozoides, y las variantes del gen correspondiente en humanos también se han vinculado con infertilidad y enfermedades relacionadas con los espermatozoides; sin embargo, por ahora este hallazgo en ratones no puede extrapolarse directamente a mecanismos de enfermedad en humanos.
Técnicamente, el equipo de investigación utilizó secuenciación de ADN de lecturas largas para analizar al mismo tiempo diferencias genéticas en fragmentos más grandes y posiciones de metilación. Esto requiere más trabajo que los métodos habituales de lecturas cortas, pero ayuda a distinguir en qué alelo cae exactamente una marca determinada, y también permite a los investigadores comparar el genoma y el epigenoma en un mismo mapa.
La importancia de este estudio radica en que amplía la idea de “herencia” desde una única secuencia de ADN hacia una cuestión más tridimensional: algunas diferencias hereditarias podrían proceder de marcas moleculares más allá de las letras genéticas; y si la dieta, el estrés, el trauma u otros factores ambientales pueden influir en la descendencia a través de estas marcas aún requiere experimentos más rigurosos y validación con datos humanos. En esta etapa, lo que ofrece es un modelo sólido e interesante en mamíferos, no una respuesta sencilla sobre enfermedades familiares humanas ni riesgos ligados al estilo de vida.