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Mutaciones del cáncer de sangre aparecen en cerebros con Alzheimer, y las células inmunitarias se convierten en una nueva pista
Un estudio en 《Cell》 vincula parte del riesgo de Alzheimer con mutaciones impulsoras del cáncer acumuladas en células sanguíneas envejecidas; esto no significa presentar la demencia como un cáncer, sino recordar a los científicos que vuelvan a examinar las conexiones entre la sangre, la inmunidad cerebral y la inflamación crónica.
El Alzheimer suele entenderse como una enfermedad de depósitos de proteínas en el cerebro y degeneración neuronal, pero una nueva investigación desplaza el foco hacia otra dirección: las células inmunitarias que acumulan mutaciones con la edad también podrían participar en este prolongado desequilibrio cerebral. Un equipo del Boston Children's Hospital publicó en 《Cell》 un estudio que señala que algunas mutaciones genéticas normalmente asociadas con cánceres de la sangre, como leucemia y linfoma, aparecían con mayor frecuencia en células similares a la microglía en cerebros de pacientes con Alzheimer.
El equipo de investigación analizó tejido cerebral de 190 pacientes con Alzheimer y 121 personas no afectadas, centrándose en 149 genes impulsores del cáncer ya conocidos. Los resultados mostraron que las muestras de Alzheimer contenían más variantes de un solo nucleótido, y que varias variantes se concentraban repetidamente en cinco genes impulsores del cáncer. Estas mutaciones no se describieron como causantes de cáncer cerebral, sino como posibles modificadoras del comportamiento de las células inmunitarias, haciéndolas más propensas a proliferar, inflamarse y amplificar el daño en un entorno cerebral vulnerable.
La microglía es, en origen, el conjunto de células inmunitarias residentes del cerebro, encargado de eliminar desechos, células dañadas y señales anómalas. Tradicionalmente, los científicos han tendido a considerar que estas células están relativamente separadas de las células inmunitarias de la sangre; sin embargo, este estudio también encontró las mismas mutaciones relacionadas con el cáncer en células sanguíneas de los mismos pacientes, lo que sugiere que células inmunitarias sanguíneas portadoras de mutaciones podrían entrar en el cerebro y transformarse en un estado similar al de la microglía.
El modelo propuesto por los investigadores es el siguiente: el envejecimiento, las lesiones o la enfermedad podrían debilitar la barrera hematoencefálica, facilitando que las células inmunitarias de la sangre crucen hacia el cerebro. Cuando en el cerebro ya hay amiloide u otros agregados proteicos que estimulan la respuesta inmunitaria, las células mutadas con ventaja de crecimiento podrían expandirse de manera selectiva, creando un entorno inflamatorio más intenso y más persistente. Para las neuronas, si esta respuesta inmunitaria pierde control, podría pasar de ser una línea de defensa que elimina desechos a convertirse en una fuente de estrés crónico.
La implicación clínica de este hallazgo es directa: obtener tejido cerebral vivo es difícil, pero los análisis de sangre son relativamente viables. Si investigaciones posteriores confirman que estas mutaciones se relacionan de forma estable con el riesgo o la progresión de la enfermedad, en el futuro quizá podrían desarrollarse pruebas genéticas en sangre para identificar a algunos grupos de alto riesgo. El equipo también mencionó que un análisis posterior que aún se encuentra en fase de preimpresión mostró que la asociación entre mutaciones impulsoras del cáncer en la sangre y el riesgo de Alzheimer podría ser independiente del gen de riesgo conocido APOE4; sin embargo, la preimpresión todavía no ha sido revisada por pares, por lo que su interpretación debe mantenerse con reservas.
La conexión terapéutica también invita a la reflexión, pero sigue estando lejos de la aplicación clínica. La medicina oncológica ya cuenta con numerosos fármacos dirigidos a células mutadas, señales inmunitarias y vías inflamatorias, que en teoría podrían ofrecer direcciones candidatas; sin embargo, los pacientes con Alzheimer son en su mayoría personas de edad avanzada, y la seguridad cerebral, los efectos inmunitarios a largo plazo, el momento de administración y los grupos que podrían beneficiarse requieren una validación estricta. Trasladar conceptos de fármacos contra el cáncer a enfermedades neurodegenerativas no puede basarse únicamente en similitudes moleculares.
Por tanto, la importancia principal de este estudio quizá no sea aportar de inmediato una nueva prueba o un nuevo fármaco, sino añadir una pista de inmunidad sanguínea al mapa causal del Alzheimer. Hace que las “células mutadas durante el envejecimiento” dejen de ser solo protagonistas de la investigación oncológica y puedan convertirse también en una nueva vía de entrada para entender la intersección entre la inflamación en la demencia, los cambios en la barrera cerebrovascular y la neurodegeneración.