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Un candidato farmacológico basado en cobre reactiva en ratones el sistema de eliminación del cerebro, y emerge una nueva vía para tratar el alzhéimer
Un estudio de un equipo australiano desplaza el foco de atacar únicamente la proteína amiloide hacia la reparación de la «bomba de eliminación de residuos» de la barrera hematoencefálica; los resultados son prometedores, pero por ahora la evidencia sigue limitada a animales de laboratorio.
Durante años, el desarrollo de fármacos contra el alzhéimer ha girado en torno a cómo reducir los depósitos de proteína amiloide en el cerebro. Una nueva investigación de instituciones como la Universidad de Monash, en Australia, lleva la pregunta un paso más atrás: si el cerebro no solo necesita eliminar proteínas tóxicas, sino también recuperar su capacidad de sacar los residuos, quizá la estrategia terapéutica no tenga que centrarse exclusivamente en las placas.
Los experimentos publicados por el equipo de investigación en 《ACS Chemical Neuroscience》 señalan que un compuesto basado en cobre llamado Cu(ATSM) aumentó en un modelo murino de alzhéimer la cantidad de la bomba de eliminación P-glicoproteína (P-glycoprotein, P-gp) en la barrera hematoencefálica, acompañado de una disminución de la proteína beta amiloide y de una mejora en el desempeño de la memoria espacial. Según el resumen del estudio, tras 56 días de tratamiento, la beta amiloide se redujo alrededor de un 42%, y la capacidad de aprendizaje espacial mejoró cerca de un 44%.
La P-gp puede transportar diversas moléculas desde el tejido cerebral de vuelta a la sangre, y es uno de los mecanismos importantes mediante los cuales la barrera hematoencefálica mantiene el entorno interno del cerebro. En el curso del alzhéimer, se considera que esta función de transporte se debilita, lo que facilita que la beta amiloide quede retenida. La importancia central de este estudio reside en incorporar la función vascular y de barrera al imaginario terapéutico: no ver el cerebro solo como un lugar donde se acumulan placas, sino también como un sistema cuya capacidad de eliminar residuos falla progresivamente.
Cu(ATSM) también llama la atención porque no es una molécula nueva completamente desconocida. Los investigadores señalan que este compuesto de cobre, con propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras, ya ha entrado previamente en pruebas en humanos para enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Eso no significa que ya haya demostrado poder tratar el alzhéimer, pero podría acortar parte del camino en las evaluaciones de seguridad posteriores y en el diseño de ensayos clínicos tempranos.
Sin embargo, la limitación más importante en esta etapa también está clara: siguen siendo resultados de laboratorio y de modelos animales. Los ratones APP/PS1 pueden simular parte de la patología amiloide, pero no reproducen por completo el curso prolongado, heterogéneo y relacionado con la degeneración de múltiples regiones cerebrales del alzhéimer humano. La mejora en las pruebas de memoria tampoco puede equipararse directamente con una recuperación de la función cognitiva cotidiana en pacientes humanos.
El equipo de investigación sigue aclarando la vía exacta por la que disminuye la beta amiloide. Además del aumento de la bomba de eliminación P-gp, Cu(ATSM) también podría afectar a células inmunitarias del cerebro, como la microglía, y favorecer que fagociten o descompongan proteínas tóxicas. En otras palabras, este resultado propone una dirección con base biológica, pero la acción del fármaco puede no limitarse a una sola vía, y el mecanismo que realmente dirige el efecto terapéutico aún debe desglosarse.
En un momento en que la nueva generación de anticuerpos antiamiloide ya ha demostrado poder reducir las placas, pero la magnitud de su eficacia y la vigilancia de seguridad siguen bajo discusión, la idea de reparar la barrera hematoencefálica y la función neurovascular resulta especialmente significativa. Recuerda que el tratamiento de la demencia quizá no tenga un único lenguaje, el de «eliminar los depósitos»; la forma en que el cerebro mantiene el equilibrio de la circulación, la barrera, la inmunidad y el metabolismo puede ser igualmente determinante para saber si la enfermedad puede retrasarse. Si el siguiente paso entra en ensayos con pacientes con síntomas tempranos, la verdadera pregunta será: si este fármaco que restaura en ratones la capacidad de eliminar residuos puede producir en el cerebro humano un beneficio clínico suficiente, duradero y seguro.