Los fagos revelan el interruptor vulnerable de la pared celular bacteriana

La amenaza de las bacterias resistentes a los fármacos suele describirse como una carrera entre el desarrollo de medicamentos y la evolución microbiana. La nueva pista proviene de un maestro inesperado: los fagos, virus especializados en infectar bacterias. Según un estudio de un equipo del Instituto de Tecnología de California publicado en Nature, varias proteínas virales sin parentesco evidente entre sí pueden atascar en la misma conformación la proteína MurJ, necesaria para que las bacterias construyan su pared celular, deteniendo la obra de la pared celular y conduciendo finalmente a la muerte bacteriana.

MurJ es una “flippasa” situada en la membrana interna bacteriana, responsable de trasladar precursores de peptidoglucano desde el lado interno de la célula hacia el externo, para que puedan incorporarse a la pared celular en crecimiento. El peptidoglucano es un material clave para que muchas bacterias mantengan su forma y resistan la presión osmótica; las células humanas no tienen esta estructura, por lo que desde hace mucho tiempo ha sido una dirección importante en el desarrollo de antibióticos. La penicilina y los fármacos relacionados ya han demostrado que interferir con la construcción de la pared celular puede matar bacterias de forma eficaz; este estudio desplaza la mirada hacia un paso de transporte más temprano y más interno.

El equipo se centró en las proteínas de lisis de un solo gen que los fagos pequeños usan para lisar a su huésped, abreviadas en inglés como Sgl. Mediante criomicroscopía electrónica, los investigadores resolvieron estructuras de alta resolución de MurJ unida a distintos Sgl y descubrieron que SglM, SglPP7 y el SglCJ3 recién identificado se insertan en el surco de MurJ, manteniendo a esta proteína en un estado abierto hacia el exterior. Para una proteína transportadora que debe alternar conformaciones entre los lados interno y externo, esto equivale a accionar un freno mecánico.

Lo que da peso real a este hallazgo no es solo “encontrar una proteína atacada por virus”, sino que distintos virus parecen haber evolucionado por separado estrategias similares. Esta evolución convergente sugiere que MurJ podría ser una de las pocas posiciones en la fisiología bacteriana que es a la vez esencial y susceptible de intervención precisa. Si los fagos en la naturaleza han elegido repetidamente la misma vulnerabilidad, los desarrolladores de fármacos tienen motivos para estudiar con atención si puede imitarse mediante moléculas pequeñas u otros diseños terapéuticos.

Sin embargo, esto sigue siendo principalmente un resultado de investigación básica y biología estructural, no la llegada de un nuevo antibiótico. La información pública muestra que el estudio demostró cómo las proteínas de fagos inhiben MurJ y proporcionó un posible plano de diseño; pero convertir la conformación en la que una proteína se une a su objetivo en un fármaco que pueda entrar en el cuerpo humano, llegar de forma estable al sitio de infección y no inducir resistencia con rapidez todavía requerirá cribado de compuestos, pruebas de actividad, evaluación de toxicidad y estudios en animales o clínicos.

El hallazgo también recuerda que el problema de la resistencia a los fármacos no necesariamente debe abordarse solo modificando medicamentos existentes. Los fagos y las bacterias llevan mucho tiempo enfrentándose y ya han probado en la naturaleza muchas estrategias bactericidas; descomponer estas estrategias a escala atómica podría señalar nuevas entradas para el desarrollo de antibióticos. Aún no puede concluirse si esto cambiará el panorama del tratamiento de las superbacterias; pero MurJ, este interruptor de la pared celular repetidamente bloqueado por virus, ya se ha convertido en un blanco candidato claro que merece la próxima ronda de experimentos.