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Hacer que el gen paterno silenciado vuelva a expresarse: la terapia antisentido para el síndrome de Angelman entra en un ensayo de fase 3
El primer participante ya ha recibido la administración intratecal. BEACON evaluará, mediante los cambios en la cognición y la capacidad de comunicación expresiva, si restaurar la expresión de UBE3A puede traducirse en beneficios clínicos reales.
La investigación de tratamientos para el síndrome de Angelman está pasando de aliviar la epilepsia y los problemas de sueño y conducta a abordar directamente la raíz molecular de la enfermedad. Oak Hill Bio anunció que el ensayo global de fase 3 BEACON ya ha administrado el tratamiento al primer participante y ha comenzado a evaluar si el oligonucleótido antisentido rugonersen puede restaurar la expresión del gen UBE3A en las células nerviosas y, con ello, mejorar las capacidades cognitivas y comunicativas de los pacientes.
El síndrome de Angelman es una enfermedad rara del neurodesarrollo. Los pacientes suelen presentar retraso grave del desarrollo, capacidad lingüística limitada, alteraciones de la coordinación motora y epilepsia. En las neuronas, el UBE3A heredado del padre suele estar inhibido; si el UBE3A materno no puede funcionar con normalidad debido a una deleción u otra anomalía genética, el cerebro carece de una cantidad suficiente de proteína UBE3A. Rugonersen está diseñado para utilizar un oligonucleótido antisentido a fin de revertir el silenciamiento del gen paterno y hacer que vuelva a producir proteína.
Según los datos del registro del ensayo clínico, BEACON, identificado con el número NCT07605429, es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con un procedimiento simulado, que prevé reclutar hasta 165 pacientes de entre 1 y 50 años. El fármaco se administrará al líquido cefalorraquídeo mediante una inyección intratecal; el diseño de control busca distinguir, en la medida de lo posible, los efectos del fármaco de los derivados de los cambios en la atención y de la propia participación en el ensayo.
El principal momento de evaluación del ensayo será la semana 56. El criterio central es el cambio respecto al inicio en las puntuaciones brutas de cognición y/o comunicación expresiva de la escala Bayley-4. Esta elección centra la atención en si los pacientes pueden adquirir nuevas capacidades del desarrollo, en lugar de medir únicamente marcadores moleculares. Tras completar la fase doble ciego, el estudio incluye además un período de extensión abierto de aproximadamente 116 semanas para hacer un seguimiento a más largo plazo de la eficacia y la seguridad; actualmente se estima que el estudio principal finalizará en marzo de 2029.
El inicio de la fase 3 no significa que la eficacia ya se haya demostrado. Existen grandes diferencias entre los pacientes con síndrome de Angelman en cuanto a edad, genotipo y capacidades iniciales, y el amplio intervalo de inclusión, de 1 a 50 años, también podría aumentar la complejidad de la interpretación de los resultados. La tolerabilidad de la administración intratecal repetida, la ejecución del control con procedimiento simulado y la capacidad de las puntuaciones de la escala para reflejar mejoras sustanciales percibidas por los pacientes y sus familias serán aspectos importantes al interpretar los resultados del ensayo.
Este programa también ha recibido nuevo respaldo financiero. Según informaron medios del sector, Oak Hill Bio planea una fusión empresarial con Research Alliance Corporation III, una operación que se prevé genere unos ingresos brutos de aproximadamente 175 millones de dólares estadounidenses para impulsar el desarrollo de rugonersen y otros proyectos; la transacción aún está sujeta al cumplimiento de las condiciones de cierre. Para los pacientes, la respuesta verdaderamente decisiva todavía deberá proporcionarla BEACON: si restaurar la expresión de UBE3A puede generar avances funcionales medibles y sostenibles en distintas edades y etapas de la enfermedad.