Más allá de detener el sangrado: un anticuerpo agonista de ALK1 entra por primera vez en un ensayo en humanos para la HHT

Los pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) no se enfrentan únicamente a hemorragias nasales ocasionales. Los vasos sanguíneos frágiles y anormales pueden sangrar de manera prolongada, lo que provoca anemia crónica y la necesidad de transfusiones; además, las malformaciones arteriovenosas que se forman en los pulmones, el hígado o el cerebro pueden causar complicaciones graves. La atención actual se centra principalmente en controlar el sangrado y sus consecuencias, y hasta la fecha no existe ningún tratamiento aprobado específicamente para la HHT.

Diagonal Therapeutics anunció el 16 de julio que se había administrado DIAG723 al primer paciente del ensayo DIAMOND de fase 1/2. Esta es la primera vez que el fármaco entra en un estudio en humanos y constituye el primer paso para trasladar del modelo animal a la evaluación clínica el concepto modificador de la enfermedad de «restaurar la señalización de ALK1».

DIAG723 es un anticuerpo agonista biespecífico de agrupamiento administrado por vía subcutánea y dirigido contra ALK1 y BMPRII. En lugar de bloquear una señal excesivamente activa, aproxima los receptores de la superficie celular con el propósito de reactivar la vía de ALK1, deteriorada por defectos genéticos asociados con la HHT, y devolver el desarrollo vascular a un estado de regulación más normal.

Según el registro de ClinicalTrials.gov, DIAMOND es un primer ensayo en humanos aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se prevé incluir a 93 adultos. El estudio se divide en tres partes: primero se realizará un escalamiento de dosis única y después se evaluará la administración de dosis múltiples en pacientes con HHT; la tercera parte incluirá a pacientes que padecen simultáneamente HHT e hipertensión arterial pulmonar, con el fin de explorar si esta estrategia de regulación de la señalización puede abordar indicadores relacionados con ambas enfermedades vasculares.

El ensayo se centrará inicialmente en la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los biomarcadores de unión a la diana de la vía de ALK1. Solo en la posterior fase de administración de dosis múltiples durante 14 semanas se observarán de manera preliminar la frecuencia y la gravedad de las hemorragias nasales, los parámetros hematológicos y otros cambios relacionados con la HHT. La organización de pacientes Cure HHT señaló que el estudio está reclutando actualmente en Australia y Nueva Zelanda, y que se prevé añadir en el futuro centros de ensayo en otros países.

La empresa afirma que DIAG723 previno y revirtió las malformaciones arteriovenosas y mejoró la anemia en modelos preclínicos de HHT; en modelos de hipertensión arterial pulmonar también mostró señales como una mejora de la hemodinámica. Sin embargo, estos resultados aún no permiten predecir la respuesta en humanos, y las mejoras de la estructura vascular observadas en modelos animales no necesariamente se traducirán en beneficios clínicos respecto de las hemorragias nasales, la necesidad de transfusiones o las complicaciones orgánicas.

Por tanto, la importancia de la administración al primer paciente radica principalmente en comprobar si un diseño de anticuerpo poco común puede «activar» de forma segura una señalización deteriorada, y no en demostrar que ya puede modificar el curso de la HHT. A continuación, DIAMOND deberá responder preguntas sobre la dosis, la tolerabilidad a largo plazo y la magnitud de la eficacia; hasta que se disponga de datos controlados, DIAG723 seguirá siendo una terapia candidata en fase temprana con un mecanismo novedoso, pero cuyos riesgos clínicos aún no se han aclarado.