التجارب السريرية · us
ليس مجرد إيقاف للنزف: دخول جسم مضاد ناهض لـALK1 لأول مرة في تجربة بشرية لعلاج HHT
يسعى DIAG723 إلى إعادة تنشيط إشارات تكوّن الأوعية الدموية المختلة، لمعالجة الرعاف المتكرر وفقر الدم والتشوهات الشريانية الوريدية انطلاقًا من آلية المرض؛ لكن إعطاء الجرعة للمريض الأول لا يمثل سوى بداية التحقق السريري، فيما لا تزال سلامته وفعاليته لدى البشر مجهولتين.
لا يواجه مرضى توسع الشعيرات النزفي الوراثي (HHT) مجرد رعاف عرضي. فقد تنزف الأوعية الدموية الهشة وغير الطبيعية على نحو مزمن، ما يؤدي إلى فقر دم مزمن والحاجة إلى نقل الدم؛ كما قد تتسبب التشوهات الشريانية الوريدية المتكوّنة في الرئتين أو الكبد أو الدماغ بمضاعفات خطيرة. وتركز الرعاية الحالية في معظمها على السيطرة على النزف وعواقبه، ولا يوجد حتى الآن علاج معتمد خصيصًا لـHHT.
أعلنت Diagonal Therapeutics في 16 يوليو أن تجربة DIAMOND من المرحلة الأولى/الثانية لعقار DIAG723 قد أكملت إعطاء الجرعة للمريض الأول. وهذه هي المرة الأولى التي يدخل فيها الدواء دراسة بشرية، كما أنها الخطوة الأولى لنقل مفهوم تعديل المرض القائم على «استعادة إشارات ALK1» من النماذج الحيوانية إلى الاختبار السريري.
DIAG723 هو جسم مضاد ناهض ثنائي التخصص متكتل يُعطى بحقن تحت الجلد، ويستهدف ALK1 وBMPRII. وهو لا يحجب إشارات مفرطة النشاط، بل يقرّب المستقبلات الموجودة على سطح الخلية من بعضها، في محاولة لإعادة تنشيط مسار ALK1 المتضرر بسبب العيوب الجينية المرتبطة بـHHT، وإعادة نمو الأوعية الدموية إلى حالة تنظيمية أقرب إلى الطبيعي.
وفقًا للبيانات المسجلة على ClinicalTrials.gov، فإن DIAMOND هي أول تجربة على البشر، وهي عشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي، ويُتوقع أن تشمل 93 بالغًا. تنقسم الدراسة إلى ثلاثة أجزاء: يبدأ الأول بتصعيد جرعة مفردة، ثم يقيّم الثاني إعطاء جرعات متعددة لدى مرضى HHT؛ أما الجزء الثالث فيشمل مرضى مصابين بكل من HHT وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي، لاستكشاف ما إذا كانت استراتيجية تعديل الإشارات هذه قادرة على مراعاة المؤشرات المرتبطة بكلا المرضين الوعائيين.
تركز التجربة أولًا على السلامة والتحمل والحرائك الدوائية والمؤشرات الحيوية لارتباط المسار المستهدف في ALK1. ولن تبدأ المراقبة الأولية لتواتر الرعاف وشدته، والمؤشرات الدموية، والتغيرات الأخرى المرتبطة بـHHT إلا خلال مرحلة إعطاء الجرعات المتعددة اللاحقة التي تستمر 14 أسبوعًا. وأفادت منظمة المرضى Cure HHT بأن الدراسة تجند المشاركين حاليًا في أستراليا ونيوزيلندا، ومن المتوقع إضافة مواقع تجارب في دول أخرى مستقبلًا.
تقول الشركة إن DIAG723 سبق أن منع التشوهات الشريانية الوريدية وعكسها في نماذج HHT قبل السريرية، كما حسّن فقر الدم؛ وأظهر أيضًا في نماذج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي إشارات مثل تحسن ديناميكا الدم. إلا أن هذه النتائج لا يمكنها حتى الآن التنبؤ باستجابة البشر، كما أن تحسن بنية الأوعية في النماذج الحيوانية قد لا يتحول بالضرورة إلى فوائد سريرية تتعلق بالرعاف أو الحاجة إلى نقل الدم أو مضاعفات الأعضاء.
لذلك، تكمن أهمية إعطاء الجرعة للمريض الأول أساسًا في التحقق مما إذا كان تصميم نادر للأجسام المضادة قادرًا على «تشغيل» الإشارات المتضررة بأمان، لا في إثبات قدرته بالفعل على تغيير مسار HHT. ويتعين على DIAMOND لاحقًا الإجابة عن أسئلة تتعلق بالجرعة والتحمل طويل الأمد وحجم الفعالية؛ وإلى أن تصدر البيانات المضبوطة، يظل DIAG723 علاجًا مرشحًا في مرحلة مبكرة بآلية مبتكرة، لكن مخاطره السريرية لم تتضح بعد.