Edición genética · global
La IA reescribe las tijeras genéticas: una TnpB diseñada artificialmente demuestra capacidad de edición en células
El equipo de investigación combinó modelos estructurales de proteínas con pistas evolutivas para crear una nucleasa compacta guiada por ARN nunca vista en la naturaleza; algunas versiones igualaron o superaron a las proteínas naturales en bacterias, plantas y células humanas, aunque el aumento de la actividad también podría ir acompañado de más efectos fuera del objetivo.
Las herramientas de edición genética no tienen por qué proceder únicamente de búsquedas en la naturaleza. Mediante inteligencia artificial, investigadores rediseñaron TnpB, unas «tijeras genéticas» compactas relacionadas con CRISPR, y crearon nucleasas sintéticas cuyas secuencias se alejan considerablemente de las proteínas naturales, pero que aún pueden cortar ADN siguiendo las instrucciones de un ARN. El estudio muestra que la ingeniería de proteínas podría trascender los límites existentes dejados por la evolución y aportar nuevos componentes de edición para la medicina, la agricultura y la investigación básica.
El estudio, publicado en *Science*, tiene a Jennifer Doudna como autora sénior, y a Petr Skopintsev, Isabel Esain-Garcia y Evan C. DeTurk como coautores principales. El equipo se centró en TnpB —una clase de nucleasas compactas guiadas por ARN consideradas precursoras evolutivas de Cas12— y denominó SynTnpB a las proteínas de nuevo diseño.
El proceso de diseño no consistió en dejar que un modelo generativo reescribiera libremente las secuencias. Primero, basándose en la información evolutiva de la familia TnpB, los investigadores fijaron los aminoácidos importantes para la estructura o la función. Después utilizaron un modelo de «plegamiento inverso de proteínas» para inferir, a partir de una estructura tridimensional predeterminada, las posibles secuencias capaces de adoptar dicha estructura. La interfaz de unión al ADN y la interfaz de unión al ARN guía se diseñaron por separado; se seleccionaron alrededor de 50 versiones candidatas de cada una, se recombinaron y luego se evaluaron en *Escherichia coli*.
Las proteínas candidatas que superaron la selección inicial pasaron posteriormente a pruebas de edición del genoma en plantas y células humanas. El estudio mostró que la actividad de edición de algunas SynTnpB podía igualar o superar la de TnpB natural; la candidata con mayor actividad presentaba solo un 77% de similitud de secuencia con la proteína natural, lo que indica que la función no depende necesariamente de reproducir casi sin cambios una secuencia natural. No obstante, los resultados actuales siguen siendo una prueba de concepto en células y en el laboratorio, y no pueden equipararse directamente con una tecnología utilizable en pacientes o cultivos de campo.
La microscopía crioelectrónica captó además una conformación de TnpB al unirse a un motivo adyacente al objetivo. Este estado había sido propuesto anteriormente mediante modelos, pero no se había observado de forma directa; por ello, los datos estructurales no solo confirmaron que la proteína sintética seguía funcionando, sino que también aportaron pistas sobre cómo la nucleasa reconoce el objetivo e inicia el corte.
La eficiencia no es el único desafío. Expertos independientes señalaron que algunas variantes con mayor actividad también mostraron más ediciones en posiciones no objetivo, lo que pone de relieve el equilibrio entre actividad y especificidad; tampoco se han evaluado exhaustivamente la estabilidad de las proteínas, sus interacciones dentro de las células ni los costes de fabricación. Además, con el proceso actual sigue siendo difícil modificar rápidamente la enzima para crear versiones que reconozcan distintos motivos de secuencia de ADN o ARN. Por tanto, lo que este avance abre realmente no es una tijera universal lista para usar de inmediato, sino una nueva vía para diseñar con IA bajo las restricciones conjuntas de la estructura, la evolución y la selección experimental.