La IA «redimensiona» proteínas: Raygun elimina y añade aminoácidos, pero conservar la función es la prueba decisiva

El tamaño de una proteína no es una mera diferencia de apariencia. Si una molécula es demasiado grande, puede no caber en los vectores virales utilizados habitualmente en terapia génica; cuando se emplea como marcador celular o herramienta de investigación, también puede interferir en el proceso biológico que se pretende observar. Un estudio publicado en «Nature» presenta el marco de inteligencia artificial generativa Raygun, que intenta añadir o eliminar aminoácidos directamente en proteínas existentes para modificar su longitud y, al mismo tiempo, conservar su forma de plegamiento y sus funciones clave.

Raygun se basa en ESM-2, un modelo de lenguaje de proteínas con 650 millones de parámetros. Los modelos convencionales representan cada aminoácido mediante un conjunto de valores numéricos, por lo que el tamaño de la representación completa también cambia cuando varía la longitud de la proteína; el equipo de investigación, en cambio, comprimió las proteínas en distribuciones de probabilidad de dimensión fija, lo que permite comparar y muestrear en un mismo espacio secuencias de distintas longitudes. El usuario solo tiene que ajustar el grado de variación de la secuencia y la longitud objetivo, y el modelo puede organizar simultáneamente sustituciones, inserciones y eliminaciones, en lugar de modificar los residuos uno por uno.

En los análisis informáticos, Raygun suele poder acortar las proteínas entre un 10 % y un 25 %, y algunos diseños incluso superan el 50 %; también puede ampliar las moléculas en sentido inverso. Muchas secuencias candidatas conservan la estructura global y los sitios funcionales predichos; cada generación tarda unos 0,3 segundos en un chip NVIDIA A100. Sin embargo, la mayoría de estos resultados siguen basándose en evaluaciones de modelos estructurales y puntuaciones de secuencia, y no equivalen a demostrar que las proteínas se hayan plegado correctamente y funcionen en sistemas biológicos.

Por ello, el equipo seleccionó varias clases de proteínas para realizar experimentos. Ocho proteínas fluorescentes acortadas se expresaron en células embrionarias de riñón humano, y seis produjeron una fluorescencia superior al nivel de fondo; las variantes más cortas de eGFP y mCherry tenían 199 y 206 aminoácidos, respectivamente, y eran más cortas que el 96 % de las proteínas fluorescentes conocidas en la base de datos. No obstante, estas variantes presentaron menos brillo que las proteínas originales y, para convertirse en herramientas prácticas de obtención de imágenes o biosensores, todavía requieren evolución dirigida y optimización adicionales.

Los resultados de la reducción de enzimas muestran con mayor claridad los límites de la tecnología. Los investigadores generaron primero 500.000 candidatos de la biotina ligasa TurboID y, tras filtrarlos por secuencia, estabilidad y estructura, seleccionaron 11 para someterlos a pruebas; seis pudieron expresarse en células, pero solo dos mostraron una actividad significativa de ligación de biotina, y eran apenas un 1 % y un 6 % más cortos que la proteína original. Aunque una versión acortada aproximadamente a la mitad podía expresarse, no presentó actividad enzimática significativa, lo que demuestra que conservar la forma no garantiza que también se mantenga una función catalítica compleja.

Raygun también se utilizó para ampliar el factor de crecimiento epidérmico EGF, que solo tiene 53 aminoácidos. El equipo hizo una selección entre 10.000 candidatos y presentó cuatro para su evaluación experimental; dos de ellos mostraron una afinidad de unión al receptor EGFR superior a la del EGF natural, con constantes de disociación de 0,274 y 0,561 micromolar, respectivamente, frente a 0,759 micromolar para el EGF natural. Esto demuestra que alargar una proteína no necesariamente diluye su función, pero una mayor afinidad de unión aún no implica un mejor efecto terapéutico, y este ensayo no dio respuesta sobre la señalización celular, la toxicidad ni el comportamiento in vivo.

Según el artículo, el modelo se entrenó con unas 80.000 secuencias de proteínas UniRef50; los registros del software público de 2024 describen, en cambio, otra versión preentrenada con 95.000 secuencias y un tamaño aproximado de 2,9 GB, lo que indica que el modelo público y la versión del estudio formal podrían diferir. En esta etapa, Raygun resulta más adecuado como punto de partida para proponer rápidamente secuencias candidatas, seguido de cribados informáticos específicos para cada tarea, preparación de proteínas, experimentos celulares y validación en animales. Si en el futuro este proceso puede reproducirse de forma estable, reducir el tamaño de proteínas terapéuticas, anticuerpos o herramientas moleculares podría aliviar las limitaciones de los vectores y la fabricación; por ahora, los resultados demuestran su viabilidad y también recuerdan que la velocidad del diseño supera ampliamente a la de la validación experimental.